Modulación sináptica a corto y largo plazo mediada por astrocitos en hipocampo

Resumen

Los endocannabinoides (eCBs) desempeñan un papel fundamental en la función cerebral y han sido generalmente relacionados con mecanismos de depresión sináptica tanto a corto como a largo plazo. La demostración de que los astrocitos de hipocampo expresan receptores CB1 funcionales capaces de inducir aumentos de los niveles de Ca2+ y la liberación de glutamato, sugiere que los astrocitos están directamente involucrados en la señalización celular mediada por eCBs, así como en sus consecuencias funcionales sobre la transmisión sináptica. Sin embargo, se desconocen las consecuencias y mecanismos moleculares subyacentes a la señalización por eCBs sobre la potenciación sináptica a largo plazo mediante la estimulación de astrocitos. Por ello, el primer objetivo de nuestro trabajo fue estudiar el efecto de la señalización por endocannabinoides sobre la plasticidad sináptica a través de la activación de astrocitos. Mediante técnicas electrofisiológicas hallamos que los ECBs aumentan la transmisión sináptica a largo plazo mediante la estimulación de astrocitos en el hipocampo cuando ésta coincide con actividad postsináptica. Dicha potenciación requiere de la acción coordinada de los tres elementos de la Sinapsis Tripartita: 1- aumento de calcio astrocitario inducido por la activación de receptores CB1, y que conlleva la liberación de glutamato, 2- producción de óxido nítrico en la neurona postsináptica, 3- activación de PKC y receptores metabotrópicos de glutamato de tipo 1, cuya localización presináptica fue confirmada por microscopía electrónica. En conclusión, estos experimentos muestran que los ECBs inducen una LTP mediante la estimulación de astrocitos, revelando un novedoso mecanismo celular de los efectos del sistema endocannabinoide sobre la plasticidad sináptica. La modulación de la transmisión sináptica mediada por astrocitos mediante la liberación de gliotransmisores ha sido descrita en numerosas regiones cerebrales, y resulta un fenómeno novedosos y de potencial relevancia funcional. La liberación de glutamato, D-serina, ATP y adenosina por los astrocitos ha sido demostrada tanto en rodajas de cerebro de ratón y rata como in vivo tras la activación de receptores de neurotransmisores presentes en los astrocitos. Sin embargo, se desconoce si un único astrocito libera distintos tipos de gliotransmisores o, por el contrario, existen subpoblaciones de astrocitos especializados en la síntesis y liberación de gliotransmisores específicos. Por tanto, el segundo objetivo de nuestro trabajo fue estudiar los procesos celulares responsables de la liberación de distintos gliotransmisores por los astrocitos. Aunque la eLTP está mediada por glutamato liberado desde los astrocitos, nuestros resultados muestran que los astrocitos también liberan ATP/adenosina. De hecho, mostramos como un mismo astrocito puede liberar tanto glutamato como ATP/adenosina y potenciar o deprimir la liberación de neurotransmisor, respectivamente. Esta modulación sináptica mediada por astrocitos no se debe a la activación de vías de señalización diferentes, sino que puede ser generada incluso tras la activación del mismo receptor de membrana (i. e. GABAB), dependiendo de la frecuencia disparo de las interneuronas, así como de la duración del estímulo. De este modo la actividad neuronal de corta duración o de relativamente baja frecuencia induce la liberación del gliotransmisor glutamato por parte de los astrocitos. Por otro lado, la actividad neuronal sostenida o de alta frecuencia conlleva la liberación tanto de glutamato como de ATP/adenosina desde los astrocitos dando lugar a una modulación bifásica de la transmisión sináptica. Además, la frecuencia de disparo de potenciales de acción de las interneuronas afecta a la duración de la modulación sináptica mediada por astrocitos, de manera que a mayor frecuencia de disparo neuronal mayor es el efecto de los gliotransmisores liberados. Estos datos indican que los astrocitos tienen la capacidad de descifrar e integrar señales complejas provenientes de la actividad neuronal, lo que puede tener importantes implicaciones sobre la modulación de la actividad de las redes neuronales.