Análisis de relaciones fenotípicas mediante el uso de ontologías biomédicasaplicaciones a enfermedades genéticas

Resumen

El incremento en la eficiencia de las técnicas de alto rendimiento y el avance de los métodos de integración y análisis de información, han permitido estudiar las enfermedades integrando varios niveles de complejidad. El estudio de toda esta información ha proporcionado otra visión de enfermedades complejas y multifactoriales como el cáncer, la obesidad o la diabetes. El caso de las enfermedades raras es especialmente complejo debido a la heterogeneidad de las etiologías y la baja disponibilidad de muestras de pacientes y familias para el análisis molecular y fenotípico de estas patologías. La integración de datos masivos generados a partir de técnicas experimentales de alto rendimiento facilita el estudio de las enfermedades genéticas o de baja prevalencia. Trabajos como el desarrollado por Goh et al., 2007 resalta la importancia de estudiar la complejidad de las relaciones entre los genes asociados a enfermedades. Este estudio muestra que las enfermedades generalmente manifiestan diversos síntomas y que distintas patologías se pueden asociar a fenotipos patológicos similares; asociados a alteraciones en procesos biológicos relacionados funcionalmente. Si bien uno de los grandes problemas de la integración de información (pato)fenotípica radica en lo sujeta que está al lenguaje natural, herramientas como HPO facilitan esta integración. Para profundizar en las relaciones fenotípicas entre enfermedades, en esta tesis se trabaja en la hipótesis de que: El estudio de las enfermedades complejas a partir del perfil fenotípico que las describe y la integración de esta información en su contexto biomolecular permite identificar los mecanismos moleculares afectados en múltiples procesos patológicos. Para ello en primer lugar se analizaron las relaciones fenotípicas entre genes. A partir de la definición de los perfiles fenotípicos de cada gen y la construcción de una red de relaciones fenotípicas entre genes para estudiar las implicaciones funcionales de aquellos genes fenotípicamente similares. Esta red contiene nuevas relaciones entre genes causantes de la enfermedad, las cuales fueron útiles para explorar las bases moleculares de los procesos patológicos. Posteriormente, se desarrolló una herramienta (PhenUMA, www.phenuma.uma.es) que permite la consulta de genes y enfermedades para obtener sus relaciones fenotípicas y funcionales. Además, se hizo uso de herramientas de minería de textos para extraer de la bibliografía relaciones entre estos genes y enfermedades. El objetivo es incluir en PhenUMA relaciones procedentes de la bibliografía no presentes en las bases de datos públicas. Por último, se analizaron las relaciones genotipo-fenotipo en un conjunto heterogéneo de pacientes con síndromes genómicos procedente de DECIPHER. Se estudió la sintomatología común a los pacientes cuyas regiones afectadas son solapantes, para identificar regiones potencialmente patológicas. Esta información se usó para construir una red de pacientes. El análisis de esta red permitió identificar relaciones significativas entre características clínicas y variaciones estructurales. Además, se detectaron potenciales nuevos síndromes.