Caracterización de las fuerzas evolutivas que afectan a las proteínas codificadas por el genoma mitocondrial

  1. Valverde Pareja, Héctor
Dirigida por:
  1. Juan Carlos Aledo Director/a

Universidad de defensa: Universidad de Málaga

Fecha de defensa: 18 de octubre de 2013

Tribunal:
  1. Miguel Ángel Medina Torres Presidente/a
  2. José María Blanco Martín Secretario/a
  3. Reinald Pamplona Vocal
  4. Florencio Pazos Vocal
  5. Antonio J. Pérez-Pulido Vocal

Tipo: Tesis

Teseo: 351771 DIALNET

Resumen

La evolución del genoma mitocondrial ha recibido particular interés debido a que está sometido a unas constricciones evolutivas muy distintas del genoma nuclear. En el primer capítulo de esta tesis se lleva a debate el papel que juega la metionina que forma parte de las proteínas mitocondriales en la defensa frente a daño oxidativo. La metionina, al oxidarse, da lugar a metionina sulfóxido, que puede volver a ser reducida por la catálisis del encima metionina sulfóxido reductasa (MSR) con el consumo de una sola molécula de NADPH. Mediante este mecanismo, podría justificarse la correlación negativa observada entre abundancia de metionina y longevidad como un mecanismo de adaptación frente a ROS. No obstante, algunos autores sostienen que esta relación se debe al denominado sesgo mutacional, presente en el genoma mitocondrial. Ante este escenario construimos un modelo capaz de diseccionar los efectos de la selección natural de los efectos del sesgo mutacional. Aplicando este modelo sobre un conjunto de 173 genomas mitocondriales de mamíferos, observamos que existe una selección positiva a favor de la abundancia de metionina, especialmente evidente en animales longevos. Combinando información evolutiva y estructural de 231 especies de mamíferos, en el segundo capítulo hemos abordado la influencia de determinantes estructurales sobre la tasa evolutiva de citocromo b y COX1. Los residuos del interior, no expuestos al solvente, de citocromo b, en contraste con los de COX 1, exhiben una notable tolerancia a los cambios. Esta mayor capacidad evolutiva de citocromo b contrasta con la menor tasa de sustituciones sinónimas de su gen, en comparación con el de COX 1, sugiriendo que este último está sujeto a una fuerte selección purificadora. En este trabajo presentaremos resultados que apuntan a que el efecto sobre la estabilidad de las mutaciones (ddG), podría ser la causa del comportamiento evolutivo diferencial de estas dos proteínas mitocondriales. Dado que todas las proteínas del genoma mitocondrial forman parte de complejos multiméricos codificados por dos genomas, el nuclear y el mitocondrial, en el tercer de capítulo quisimos poner de manifiesto la importancia de los residuos implicados en contactos con otras subunidades del mismo complejo. Trabajos previos en los que se usa citocromo c oxidasa (COX) como enzima modelo, propusieron la llamada ¿hipótesis optimizadora¿. Según esta teoría, los residuos codificados por mtDNA que se encuentran en contacto con otros codificados por nDNA, evolucionan más deprisa que el resto de las posiciones, favoreciendo la optimización de las interfaces proteína-proteína. Mediante el análisis de datos evolutivos, en combinación con información estructural de COX, dejamos constancia de, que al no discernir correctamente entre los efectos de la interacción entre residuos y otras variables estructurales, se puede llegar a conclusiones engañosas tales como la mencionada ¿hipótesis optimizadora¿. Una vez detectados los factores responsables que adulteraron los trabajos anteriores, llegamos a una conclusión opuesta, que indica que los residuos codificados por mtDNA en contacto con subunidades codificadas por el núcleo están, de hecho, más constreñidos en general que aquellos que no están en contacto. No obstante, los residuos de la superficie de la subunidad 1 (COX 1), que no se encuentran en contacto con ninguna otra subunidad, constituyen una notable excepción, puesto que se encuentran sujetos a una elevada selección purificadora. Además, en este capítulo documentamos que precisamente aquellos residuos codificados por mtDNA, que están en contacto con otros codificados por el mismo genoma, son aún menos variables que aquellos que interaccionan con polipéptidos codificados por nDNA.