Telómeros y factores de senescencia y muerte celular en cáncer no microcítrico de pulmón y en cáncer colorrectal

Resumen

La continua erosión de los extremos cromosómicos va marcando la cuenta atrás de la vida de los cromosomas, hasta alcanzar una longitud crítica que provoca la parada del ciclo celular o la muerte de las células. Las células tumorales, sin embargo, son capaces de sobrepasar este límite, mediante la reactivación de la telomerasa que les confiere la inmortalidad. Los programas de senescencia y muerte celular que monitorizan el acortamiento telomérico resultan, por tanto, claves en el contexto tumoral. Su fracaso, o correcto funcionamiento, podría justificar el distinto pronóstico clínico que otorga el estatus telomérico según el tipo tumoral considerado. El grupo de investigación en el que se ha desarrollado la Tesis ha demostrado que el acortamiento telomérico, en el Cáncer No Microcítico de Pulmón (CNMP) se asocia significativamente con una peor evolución clínica de los pacientes, constituyendo un factor de pronóstico independiente del estadio tumoral (Frías et al; Lung Cancer 60, 416-25). Sin embargo, en Cáncer Colorrectal (CCR), los tumores con telómeros más largos son los que confieren un pronóstico clínico adverso, independientemente del estadio tumoral (Garcia-Aranda et al; Cancer 106, 541-51). Los resultados obtenidos en esta Tesis han permitido validar los previos publicados por el grupo de investigación, en cuanto al mencionado papel pronóstico de los telómeros en ambos tipos tumorales, considerando series más amplias de pacientes. Además, se ha evaluado si el diferente pronóstico clínico que otorga el estatus telomérico, según el tipo tumoral considerado, se sustenta en una expresión diferencial de factores relacionados con las vías de senescencia y muerte celular, y transformación y génesis tumoral. A este respecto, los resultados obtenidos muestran una expresión significativamente inferior de AATF, DAPK1, GADD45A, SHC1 y TP53, factores relacionados con la senescencia, la parada del ciclo celular y la muerte, en los CNMPs, respecto a los CCRs, ambos con acortamiento de las secuencias teloméricas. En la serie de CNMP investigada en esta Tesis, también se ha demostrado que la actividad telomerasa constituye un indicador de pronóstico adverso. Este trabajo ha permitido validar el papel pronóstico de los telómeros en dos tipos tumorales que continúan afectando a millones de personas en todo el mundo; y, explorando la base molecular que lo sustenta, se han identificado nuevos marcadores, asociados al estatus telomérico, que pueden resultar útiles para guiar la terapia del cáncer.