Regulación de la expresión del gen homeodominio ALX3 y sus implicaciones en la generación de malformaciones congénitas asociadas a la embriopatía diabética

Resumen

Alx3 es un gen tipo homeodominio de la familia aristaless que se expresa durante el desarrollo en mesénquima craneal y participa en la regulación del cierre del tubo neural. Una proporción de los embriones de ratón deficientes en Alx3, muestran un defecto en el cierre de esta estructura durante el desarrollo embrionario. En la presente tesis hemos demostrado que este defecto se asocia a un incremento en el número de células apoptóticas en la región anterior del mesénquima craneofacial que contribuye a que exista una disminución significativa de la densidad celular. La administración de ácido fólico durante el periodo periconcepcional disminuye la incidencia de este tipo de malformaciones congénitas, pero se desconoce el mecanismo por el cual ejerce este efecto. Los resultados de esta tesis demuestran que la expresión de Alx3 también es dependiente de la disponibilidad del ácido fólico in vivo. Hemos iniciado estudios diseñados para identificar elementos reguladores en el promotor de Alx3 que participan en el control de su expresión. Estos estudios han conducido al descubrimiento de elementos que reconocen factores de transcripción de tipo bHLH. Hemos demostrado que los factores de transcripción Twist, E47, USF1 y USF2 cooperan en la regulación transcripcional del gen Alx3 a través de su unión a dos cajas E situadas en la región proximal del promotor. Por otro lado, en esta tesis hemos demostrado que la deficiencia de Alx3 constituye un factor de riesgo para la aparición de malformaciones congénitas durante hiperglucemia gestacional. Alx3 participa en los mecanismos de defensa frente el estrés oxidativo alterados durante la embriopatía diabética. El incremento de la vulnerabilidad embrionaria a la hiperglucemia de origen materno como consecuencia de la carencia de Alx3 se asocia a un déficit relativo de la expresión de genes que codifican factores de transcripción y moléculas de señalización extracelulares importantes para el desarrollo embrionario. Además, la expresión de Alx3 es necesaria para que el ácido fólico lleve a cabo su papel protector contra la aparición de malformaciones congénitas asociadas a la hiperglucemia gestacional. Ello indica que Alx3 forma parte del mecanismo de acción de esta vitamina.