Papel de los canales girk, a nivel sináptico y comportamental, en la funcionalidad hipocampal de un modelo murino de enfermedad de alzheimer

Resumen

Casi 50 millones de personas padecen demencia a nivel mundial, y la enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más prevalente en la sociedad actual. El hipocampo desempeña un papel esencial en los procesos de aprendizaje y memoria. Su correcta funcionalidad depende del equilibrio entre los sistemas de neurotransmisión excitatoria e inhibitoria. La hiperexcitabilidad neuronal en el hipocampo es una de las marcas más distintivas de las etapas tempranas de la EA. Este desequilibrio podría originarse por defectos en la neurotransmisión inhibitoria, en lugar de un aumento de la actividad excitatoria. Los canales de potasio rectificadores de entrada acoplados a proteína-G (GirK) regulan la excitabilidad neuronal, generando los efectos inhibitorios de distintos receptores acoplados a proteína-G. La activación de los canales GirK conlleva una hiperpolarización neuronal, por lo que son esenciales para controlar el exceso de excitación. En la presente tesis doctoral, hemos examinado el papel de los canales GirK en el hipocampo dorsal de ratón a nivel sináptico y comportamental, así como la relación entre los canales GirK y la disfunción hipocampal provocada por la patología amiloide. Para alcanzar dicho objetivo, administramos formas oligoméricas del péptido Aβ1-42 para generar un modelo de EA, y la señalización dependiente de GirK fue modulada farmacológicamente con compuestos específicos, el activador de GirK ML297, y el bloqueante Tertiapina-Q. El efecto de estas manipulaciones fue estudiado: 1) a nivel sináptico, usando protocolos de I/O, PPF y LTP en la sinapsis CA3-CA1, y 2) a nivel comportamental, en las capacidades de aprendizaje y memoria durante un test de reconocimiento de objetos. Nuestros datos muestran que, en un sistema normal, un aumento o disminución de la señalización de GirK provoca alteraciones en la excitabilidad neuronal y LTP en la sinapsis hipocampal CA3-CA1, acompañadas por déficits de aprendizaje y memoria. Pero en un sistema alterado por Aβ, un aumento de la actividad de GirK es capaz de recuperar unas funciones hipocampales y memoria normales. En conjunto, nuestros resultados sugieren que los canales GirK son necesarios para la actividad hipocampal normal y el mantenimiento de las facultades cognitivas. El aumento de la inhibición neuronal mediante modulación de los canales GirK es una herramienta prometedora para la mejora de la patogénesis de la EA.