Epigenetic and transcriptional variability in leukemia and normal blood cells: A computational exploration

Resumen

En todos los sistemas biológicos están implicados procesos estocásticos. Hoy en día, se sabe que la variabilidad biológica es necesaria para controlar el comportamiento de un sistema multicelular en su conjunto, y para permitir la adaptación rápida a cambios en el ambiente. Se ha demostrado que la plasticidad fenotípica es clave en el funcionamiento del sistema inmunológico, pero que también está fuertemente asociada con enfermedades, especialmente cáncer. Hasta el momento, se han investigado principalmente factores genéticos en este contexto, y sólo pocos estudios se han centrado en la heterogeneidad a nivel epigenómico y transcriptómico. En el marco de dos consorcios internacionales, utilizamos los primeros conjuntos de datos de gran escala disponibles para explorar la variabilidad biológica. Desarrollamos nuevas estrategias analíticas que combinan diferentes métodos para medir la variabilidad con modelos estadísticos bien establecidos que nos permiten conseguir una cuantificación robusta de la heterogeneidad interindividual. Estudiamos la variabilidad en dos contextos biológicos distintos. Primero, cuantificamos la variabilidad transcripcional en grandes cohortes de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y estudiamos las diferencias entre los dos subtipos principales de la enfermedad. Segundo, analizamos la variabilidad en la metilación del ADN y la expresión génica en monocitos, neutrófilos y células T obtenidos de 48 individuos sanos. Encontramos que el subtipo más agresivo de LLC muestra un aumento significativo de la heterogeneidad transcripcional interindividual. Los genes con una mayor variabilidad en la forma agresiva de la enfermedad están enriquecidos en funciones relacionadas con el ciclo celular, rutas de se¿nalización, diferenciación celular, y desarrollo. Estas observaciones indican una posible relación entre la heterogeneidad transcripcional y la progresión y agresividad de la enfermedad. El análisis de la variabilidad diferencial entre los tres tipos celulares más abundantes del sistema inmunológico humano mostró que los neutrófilos tienen mayor variabilidad tanto en sus perfiles de metilación del ADN como en los de expresión génica. Esto puede deberse a la función de los neutrófilos como las primeras células del sistema inmune que migran a sitios de inflamación, ya que la plasticidad epigenética y transcripcional son esenciales para permitir una respuesta rápida a cambios en el entorno. En conjunto, los resultados de este trabajo recalcan la importancia de la variabilidad epigenética y transcripcional en el sistema inmunológico humano tanto en condiciones sanas como enfermas, así como la necesidad del desarrollo de técnicas bien fundamentadas para analizar dicha variabilidad. Nuestros resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre la plasticidad de las células del sistema inmune normales y con LLC, y a largo plazo, el estudio de la heterogeneidad a nivel epigenómico y transcriptómico habilitará el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a modular la variabilidad en enfermedades hematopoyéticas e inmunológicas.