Functional properties of hippocampal circuitry

Resumen

Resumen del contenido: El aprendizaje es el mecanismo mediante el cual el sistema nervioso se adapta a los cambios en las condiciones ambientales y sociales mediante la generación de nuevos comportamientos y/o actividades mentales. Estas habilidades motoras y cognitivas adquiridas se almacenan en diversas formas de memoria (declarativas, procedimentales, etc.) en función del tipo de aprendizaje adquirido. Los aprendizajes más frecuentemente abordados de forma experimental se suelen clasificar en no asociativos (como la habituación y la sensibilización) y asociativos (principalmente los condicionamientos clásico e instrumental). La participación de las estructuras nerviosas depende del tipo de aprendizaje y memoria que se considere. Uno de los modelos experimentales más utilizados en el estudio de los mecanismos neuronales que subyacen al aprendizaje asociativo es el condicionamiento clásico del reflejo corneal, el cual se ha estudiado en muy diversas especies de mamíferos, incluida la especie humana. El condicionamiento clásico del reflejo corneal se induce habitualmente mediante la presentación de un estímulo neutro (el estímulo incondicionado) incapaz de inducir per se una respuesta palpebral (por ejemplo, un tono de una determinada frecuencia) que se sigue de un soplo de aire aplicado a la córnea (el estímulo incondicionado) que sí es capaz de inducir una respuesta refleja palpebral. La presentación conjunta y repetida de ambos estímulos termina por producir la aparición de una respuesta condicionada cada vez que se presenta el estímulo condicionado (esto es, el tono). Existen dos paradigmas básicos de condicionamiento clásico o pavloviano: el paradigma de demora y el paradigma de traza. En el primer caso, el estímulo condicionado está presente hasta que se aplica el estímulo incondicionado y ambos terminan de forma simultánea. En el segundo caso, el estímulo condicionado termina antes de la presentación del estímulo incondicionado por lo que existe un intervalo de tiempo (la traza) separando ambos estímulos. Es tradicional asumir que ambos tipos de condicionamiento se generan en estructuras cerebrales diferente, el de demora en el cerebelo y el de traza en el hipocampo. Sin embargo estudios previos de nuestro grupo han mostrado que ambas estructuras participan en ambos paradigmas de condicionamiento, así como otras muchas como las cortezas sensorial, motora y prefrontal, determinados núcleos talámicos y otras estructuras subcorticales como el complejo amigdalino y el núcleo rojo. ç En la propuesta de Tesis Doctoral se estudiarán los cambios funcionales que ocurren en seis sinapsis diferentes del circuito intrínseco del hipocampo y de las vías aferentes al mismo durante el condicionamiento de traza en el conejo despierto. Los animales experimentales se ssometerán a condicionamientos de demora y de traza, pero también se estudiará el efecto sobre dichas sinapsis hipocampales del contexto en el que se sitúa al animal durante la prueba de aprendizaje, así como los cambios que producen la presentación no emparejada de los estímulos condicionado e incondicionado (es decir, durante un pseudocondicionamiento). En una segunda serie experimental se estudiará el efecto sobre este tipo de aprendizaje asociativo de la desconexión funcional transitoria del giro dentado. Esta desconexión funcional transitoria se realizará mediante la inyección local controlada de un adenovirus portador del ADN necesario para la síntesis controlada del fragmento C de la toxina tetánica. La síntesis de esta neurotoxina se activará mediante la inyección de doxiciclina. La expresión del fragmento C de la toxina tetánica en las neuronas del giro dentado produjo su desconexión funcional de sus neuronas blanco, esto es, de las células piramidales de CA3. Con este modelo experimental se espera demostrar que la expresión de respuestas palpebrales condicionadas en conejos disminuye significativamente o, incluso, desaparece durante el periodo en que existe una desconexión funcional entre el giro dentado y las neuronas piramidales de CA3. También se estudiará si las memorias desaparecidas durante el periodo de desconexión funcional reaparecen en el momento en que termine la expresión de la toxina tetánica en las neuronas del giro dentado. De confirmarse estos resultados, se podría sugerir que tal vez las memorias asociadas a este tipo de aprendizaje asociativo no se almacenan, como se ha supuesto hasta el momento presente, en la ultraestructura y composición molecular de los contactos sinápticos dentro del circuito intrínseco del hipocampo.