Estudio de variantes genéticas de los sistemas VDR, MHC, PTPN22, TNF y biomarcadores metabólicos asociados a lupus eritematoso sistémico en pacientes colombianos

Resumen

Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, poligénica, compleja, de etiología desconocida, en donde existe un notorio compromiso multisistémico. Su prevalencia ha aumentado a nivel global durante las últimas décadas y es diferente en diversos grupos étnicos y en diferentes latitudes. En la actualidad se considera que la patogénesis de LES es multifactorial, en donde los genéticos, endocrinos, metabólicos y medioambientales se relacionan entre sí, para determinar la expresión fisiopatológica y clínica de la enfermedad. LES se caracteriza por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra diversos componentes nucleares y citoplasmáticos los cuales intervienen en procesos inflamatorios persistentes los cuales se asocian a alteraciones metabólicas que sin duda participan en la fisiopatología de la enfermedad. Todas ellas varían dependiendo del órgano o sistema involucrado, siendo el tejido renal el más afectado. Son abundantes los trabajos tendientes a esclarecer la participación de diversos factores, entre ellos: marcadores genéticos de diferentes sistemas y biomarcadores. Vitamina D ¿ViTD- y su receptor-VDR- son unos de ellos. ViTD se reconoce como un inmunomodulador y es un componente orgánico esencial para el metabolismo de los mamíferos. La forma activa de esta hormona: 1,25(OH)2 Vit D3, resulta de la hidroxilación de un átomo de carbón de la molécula precursora y su síntesis se da primordialmente a nivel renal e incluye las células inmunocompetentes. VDR en asoció con los niveles séricos de VitD, tienen varios efectos sobre el sistema inmune. VitD previene la diferenciación de células dendríticas, modula la polarización de los fenotipos de los LTCD4 e inhibe la proliferación de LT y LB así también como la producción de citocinas. Su deficiencia e insuficiencia y el polimorfismo de VDR se han asociado con varias enfermedades autoinmunes, entre ellas esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, T1D y LES. En LES se ha descrito una asociación entre los niveles de VitD y un aumento en la producción del interferón tipo1 y del TNF; citocinas importantes en la patogénesis de LES. El descubrimiento de que la mayoría de las células expresan VDR y que las células inmunocompetentes son capaces de producir la forma activa de VitD, ha generado un gran interés en el estudio de sus efectos inmunológicos potenciales, incluyendo su participación en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. VitD se ha asociado con la actividad y cronicidad en LES y con algunas de sus manifestaciones clínicas, sin embargo, estos estudios muestran discrepancias cuando se analizan los resultados en diferentes grupos étnicos, probablemente debido a otras variables relacionados con: la carga genética de las poblaciones, la dieta, la etnicidad, la latitud, los trastornos metabólicos entre otros. VDR es polimórfico, describiéndose hasta el momento cuatro polimorfismos importantes. Esta descrito la asociación de dos polimorfismo del VDR (BsmI y FOX1) con LES. Estos estudios se han realizados en poblaciones caucásicas y algunas poblaciones Brasileras. No hay estudios de asociación del polimorfismo VDR en poblaciones multi-étnicas, en especial la colombiana. A la fecha, el papel del polimorfismo del VDR y su asociación con la enfermedad autoinmune,-EAI- en especial LES, continua siendo estudiada. Se requieren futuros estudios en diferentes grupos étnicos que evalúen la interacción de estas variantes genéticas con los niveles séricos de VitD y otras variables para dilucidar esta asociación. Las células naturalmente asesinas-NK- son muy importantes en la respuesta inmune innata y adaptativa, estas células expresan en su membrana un sistema glicoproteico polimórfico denominado sistema KIR que funcionan como receptores. Recientemente, el polimorfismo y la función de estas glicoproteínas y sus genes KIR, se han asociado al desarrollo de EAI. Estos receptores, pertenecen a las superfamilias de las inmunoglobulinas de respuesta inmune. Ellas se expresan sobre todos los subtipos de las células NK y los LT. Los Ag MHC clase I funcionan como ligantes de estas globulinas KIR y la interacción de estas dos glicoproteína modulan y controlan la función de NK. A la fecha hay estudios de asociación entre el polimorfismo del sistema genético KIR con ciertas EAI. La mayoría de la información de la literatura, asocia el polimorfismo de genes KIR activadores con Artritis Reumatoide, en especial en el endofenotipo de pacientes asociado con vasculitis. Se destaca, que los alelos HLA-CW03 y HLA-CW01, ligantes de los KIR inhibitorios, cuya frecuencia a alélica es notoria en Colombia, presentan una frecuencia mayor en estos pacientes. Otros polimorfismos KIR activadores se han asociados con T1D y LES en grupo étnicos diferentes a los Latinoamericanos. Muchos de los estudios descritos en la literatura muestran inconsistencia y discrepancia, probablemente debido a múltiples factores y variables que son diferentes entre grupos étnicos y latitudes. Sin embargo, se resalta la notoria fuerza de asociación estadística descrita entre los genotipos KIR activadores y el riesgo de desarrollar algunas EAI. Se requieren estudios en diferentes grupos étnicos que validen las asociaciones descritas. Estos resultados pudieran definir el papel del polimorfismo KIR en el humano y su potencial aplicación en medicina clínica. Recientemente se ha descrito que las adipocinas, citocinas sintetizadas por el tejido adiposo ejercen un efecto sobre el sistema inmunológico. Dos de ellas tiene un efecto antagónico: Leptina, citocina proinflamatoria, estimula la producción de células T invitro, promueve una respuesta CD4 Th1 estimulando la producción de interferón, Il-12 ,y TNF alfa . La otra adipoleptina, con propiedades anti inflamatoria inhibe la producción de TNF¿ e IL-6 y promueve IL-10. Actualmente son escasos, los estudios de asociación de variantes genéticas de los sistemas VDR, KIR, PTPN22 y TNF alfa, y de los biomarcadores metabólicos leptina, adipoleptina y Vit D con el endofenotipo LES- nefritis lupica, Actualmente es evidente que la susceptibilidad al desarrollo de LES está relacionada con la carga genética del paciente. Por lo anterior y teniendo en cuenta que la interacción gen ¿hospedero- medio ambiente es dependiente de esta carga génica, especialmente en los grupos multiétnicos, como la población colombiana, se desarrolla actualmente este conjunto de trabajos en pacientes pediátricos y adultos sufriendo de LES y expresando diferentes endofenotipo de LES, en particular NL pediátrica complicación más frecuente y de mayor morbimortalidad en esta entidad. Los resultados y el nuevo conocimiento que se generen de estos proyectos contribuirá a una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos en esta entidad y permitirá identificar marcadores genéticos que podrán ser utilizados en posteriores estudios de epidemiologia y genética molecular, en especial en grupos poblacionales latinoamericanos. Los resultados que se obtengan del estudio y del análisis de los biomarcadores metabólicos en los diferentes endofenotipo de LES estudiados arrojaran información que comparada con los obtenidos en otros estudios llevados a cabo con grupo poblacionales diferentes aportara nueva data y conocimiento del papel como factores de morbilidad en esta enfermedad.