Papel de la matriz extracelular en la migración celular durante la embriogénesis

Résumé

Posiblemente la migración celular sea la función más conocida que se le asigna a la matriz extracelular (MEC) durante la embriogénesis. Sin embargo, poco se sabe de cómo la MEC regula la migración celular in vivo, ya que su estudio en el ambiente tridimensional de un organismo en desarrollo es complicado. Por ello, la mayoría del conocimiento que se tiene sobre el papel de la MEC en embriogénesis deriva de experimentos realizados con células u órganos en cultivo. Esta función de la MEC en migración celular durante la embriogénesis ha sido clásicamente atribuida a la MEC expuesta en el sustrato, matriz exógena. Sin embargo, experimentos realizados recientemente en células en cultivo, han revelado que las células al migrar también pueden usar una MEC endógena, secretada de manera autocrina. Sin embargo, se desconoce si esta capacidad de las células de usar su propia matriz para migrar se utiliza durante la embriogénesis. Por ello, en esta tesis doctoral se han usado los macrófagos de Drosophila melanogaster como sistema modelo para el estudio in vivo del papel de la MEC en migración celular durante la embriogénesis. En concreto, esta tesis se ha centrado en los siguientes aspectos. Por una parte, se ha estudiado el papel de las lamininas, principales componentes de la MEC, en la migración de los macrófagos in vivo. Por otra, se ha analizado la contribución de las lamininas endógenas y exógenas en este proceso de migración. Y finalmente, se han examinado los mecanismos moleculares y celulares por los cuales las lamininas regulan la migración de los macrófagos. Los resultados obtenidos demuestran que los macrófagos usan lamininas endógenas y exógenas para su migración a través del embrión. Si bien, se propone que estas dos fuentes de lamininas ejercen funciones distintas. Así, mientras que la Laminina endógena promovería la migración, la exógena tendría un papel más estructural, implicado en la correcta formación del espacio intersticial por el cual migran los macrófagos. También muestra que las lamininas regulan la direccionalidad y la estabilidad de las proyecciones de macrófagos al migrar. Además, se implica a las Rho GTPasas Rabs en la secreción de las lamininas. Así mismo, se plantea que uno de los mecanismos moleculares por el cual las lamininas regularían la migración de los macrófagos es mediante la modulación de la actividad de sus receptores las integrinas y el receptor de los factores guías, el PVR. Por último, se ha analizado el posible papel de otros componentes de la MEC, como Nidogen y Colágeno IV, en la migración de los macrófagos. Los resultados demuestran que si bien Colágeno IV se requiere, aunque en menor mediad que las lamininas, Nidogen es prescindible.