Fisiopatología de las deficiencias de coenzima Q10 en humanos

Zusammenfassung

El coenzima Q (CoQ) o ubiquinona es una molécula lipofílica cuya función principal es la de actuar como transportador de electrones y protones en la cadena respiratoria mitocondrial y cuya deficiencia provoca alteraciones de la fosforilación oxidativa (Turunen M et al, 2004). El CoQ desempeña además multitud de funciones extramitocondriales, entre las que destaca su papel antioxidante, siendo el único antioxidante lipofílico sintetizado normalmente por las células de los mamíferos (Bentinger M et al, 2007). Hasta el momento se han identificado diez genes involucrados en la regulación de la biosíntesis del CoQ, genes COQ, que conservan una alta homología entre especies. Las mutaciones en los genes COQ en humanos causan una deficiencia primaria de CoQ10, cuyo espectro clínico abarca diversos fenotipos, predominando la encefalomiopatía progresiva. Los pacientes con déficit de ubiquinona suelen responder de forma muy positiva al tratamiento con CoQ10, por lo que se trata de una de las pocas enfermedades mitocondriales con tratamiento efectivo. Con el fin de conocer cómo la deficiencia de CoQ10 causa tales alteraciones en el organismo trabajamos con fibroblastos derivados de pacientes con déficit de CoQ10 para caracterizar el mecanismo patogénico de la enfermedad. Nuestros resultados confirman que el déficit de CoQ10 provoca una disminución de los complejos III y II+III mitocondriales y una disminución de la expresión de proteínas mitocondriales implicadas en la fosforilación oxidativa, causando una alteración de la función mitocondrial. Los ensayos llevados a cabo con los fibroblastos patológicos revelan también una disminución del potencial de membrana mitocondrial, un incremento del estrés oxidativo y un aumento de la permeabilidad mitocondrial. Nuestros datos confirman además que la suplementación del cultivo celular con CoQ10 consigue atenuar las manifestaciones patológicas de la enfermedad. Además, demuestran que los fibroblastos deficitarios en CoQ10 presentan un incremento en la expresión de genes implicados en la autofagia, tanto a nivel transcripcional como traduccional. Nuestra hipótesis de trabajo postula que la deficiencia de CoQ10 altera la función mitocondrial e induce un aumento del estrés oxidativo mitocondrial, provocando la degradación selectiva de las mitocondrias disfuncionales por autofagia (mitofagia). Para confirmar esta hipótesis llevamos a cabo un análisis ultraestructural de fibroblastos derivados de pacientes con deficiencia de CoQ10 por microscopía electrónica. Estos ensayos confirmaron la presencia de mitocondrias con alteraciones morfológicas siendo degradas. Nuestros resultados confirman además que este proceso de degradación, mitofagia, es inhibido por el tratamiento con antioxidantes y por bloqueantes del poro de permeabilidad mitocondrial, lo que sugiere que la acción oxidante de las ROS y la alteración de la permeabilidad mitocondrial son factores decisivos en este proceso. Por último, hemos confirmado también que la inhibición de la mitofagia por conocidos bloqueantes del proceso autofágico induce un aumento en la muerte celular por apoptosis en los fibroblastos deficitarios en CoQ10. Tomados en conjunto, nuestros datos sugieren un papel protector de la mitofagia como mecanismo de eliminación de mitocondrias disfuncionales y de control de la calidad mitocondrial.