Papel de los receptores de kainato en la regulación de la transmisión sináptica glutamatérgica

Resumen

En el presente estudio se demuestra que la activación de los receptores de glutamato de tipo kainato (KAR) produce una inhibición de la liberación del neurotransmisor glutamato en la sinapsis fibra musgosa-área CA3 (MF-CA3) del hipocampo de ratón, que esta inhibición está mediada por un mecanismo metabotrópico y que puede tener una vía de señalización común a la de los receptores mGluRII presinápticos que median la inducción de la depresión de larga duración (LTD) en esta sinapsis. La inhibición que se describe se apreció en forma de una reducción de la amplitud tanto de las corrientes mediadas por el receptor de tipo AMPA como del tipo NMDA. Este efecto se observó en condiciones de inactivación de otros tipos de receptores, en presencia de altas concentraciones de cationes divalentes (Mg2+ y Ca2+) y en presencia de concentraciones bajas de TTX, no así en presencia del antagonista de receptores AMPA y KA, el CNQX, demostrando que el efecto se debe en efecto a la activación de receptores de KA. Seguidamente y empleando tres aproximaciones experimentales, se evidenció que estos receptores se localizan en el terminal presináptico. También, se observó que la recuperación de esta depresión era lenta, aproximadamente 1 h, los resultados descartan que la inhibición observada se deba a despolarización por KA de los terminales de la MF, por lo que se investigó que el efecto tuviese un componente metabotrópico, estudiando la sensibilidad, de la depresión observada, a la toxina pertúsica (PTX). Se encontró implicada una proteína G del subtipo Gi/o en esta acción. Posteriormente, se investigó la participación de un mensajero soluble en la inhibición en estudio, observándose que de ocurrir una acción metabotrópica de los KAR, está es mediada por cAMP, dado que la acción del agonista fue atenuada ya sea por la inhibición de la PKA (usando Rp-Br-cAMP o H-89), ocluida por manipulaciones que mantienen la actividad de la PKA constante (usando Sp-8-CPT-cAMPs) o aumentada por estimulación de la AC (usando forscolina). Esto significa que KA inhibe más fácilmente la liberación de glutamato después de un incremento en los niveles de cAMP. Por lo tanto, aquí se propone la posibilidad de que los KAR presentes en los terminales de las MFs estén participando en la depresión de la liberación de glutamato a través de una vía que implica a Gi/o/AC/PKA. Finalmente, desarrollando experimentos de oclusión, se indujo una depresión de la liberación de glutamato, ya sea por activación de los KAR como se ha descrito antes, con KA, o por activación de mGluRII mediante un protocolo de inducción de LTD, encontrándose que una vez que han sido activados los KAR por aplicación de KA 1 µM ya no es posible inducir LTD, y viceversa, una vez inducida la LTD en esta sinapsis MF-CA3, la posterior aplicación de KA 1 µM induce una mínima y no significativa depresión, concluyéndose al respecto que ambos fenómenos pueden estar compartiendo la misma vía de señalización.