Correlatos neurales del déficit de memoria asociativa en el deterioro cognitivo leveefecto del gen apoe y conversión a la enfermedad de Alzheimer

Abstract

El daño sináptico, debido fundamentalmente a la presencia de oligómeros solubles de beta amiloide (Aβ), es uno de los primeros eventos que caracteriza a la enfermedad de Alzheimer (EA). Estos fallos en la transmisión sináptica alteran los mecanismos de sincronización neuronal desencadenando cambios en las oscilaciones electroencefalográficas (EEG). Las oscilaciones neuronales en diferentes rangos de frecuencia facilitan el procesamiento y el flujo de información tanto a nivel local como entre regiones cerebrales distantes, y por ello constituyen un elemento fundamental de la cognición. Dado que la memoria episódica es una de las funciones cognitivas más afectadas en las fases prodrómicas de la EA, el presente trabajo pretende evaluar en pacientes con deterioro cognitivo leve de tipo amnésico (DCLa) el posible efecto que pueda ejercer el genotipo APOE4, considerado el mayor factor de riesgo genético para la EA de tipo esporádico, sobre las oscilaciones EEG asociadas a una tarea de memoria episódica. Además, se evaluará si dichas oscilaciones, ya sea de forma aislada o en combinación con otros marcadores estructurales de resonancia magnética (RM) cerebral, son capaces de predecir la conversión de DCLa a EA. Para abordar estos objetivos se ha adoptado una aproximación multimodal y longitudinal que incluye: i) diferentes índices de memoria, uno relacionado con la memoria asociativa y otro relacionado con el beneficio que supone para la memoria episódica presentar claves semánticas durante la codificación, ii) diferentes parámetros de las oscilaciones EEG (potencia espectral, frecuencia y distribución topográfica) evaluadas a nivel de sensor y a nivel de fuentes generadoras, y iii) diversos marcadores de la estructura cerebral, como el espesor cortical y el volumen del hipocampo y la amígdala. En el estudio participaron 26 personas mayores cognitiva y neurológicamente normales que no portaban el genotipo APOE4 (controles) y 34 pacientes con DCLa, 18 de los cuales portaban el APOE4 (ε4-) y 16 no (ε4+). Transcurridos 2 años, 16 DCLa convirtieron a EA (DCLa-c) y 18 permanecieron estables (DCLa-e). Las oscilaciones EEG se registraron en la línea base durante la codificación y recuperación de nuevas memorias. En la fase de codificación, los participantes fueron expuestos a caras de personas famosas en una determinada localización espacial, la mitad precedidas por claves semánticas congruentes y la otra mitad por claves incongruentes. En la fase de recuperación se esperaba que el reconocimiento de la cara en una localización particular estuviera facilitado para las caras codificadas en condiciones de congruencia semántica. La memoria asociativa fue mejor en los controles y peor en los DCLa ε4+ y en los DCLa-c, mientras que los DCLa ε4- y los DCLa-e se situaron a medio camino. El daño asociativo mostrado por los DCLa ε4+ y los DCLa-c estuvo asociado a la incapacidad para beneficiarse de la congruencia semántica durante la codificación. A nivel estructural, el principal predictor de la memoria asociativa en los DCLa ε4+ fue el volumen del hipocampo derecho, mientras que el volumen de la amígdala derecha emergió como el mejor predictor de la conversión a EA. Desde un punto de vista funcional, los DCLa ε4+ y los DCLa-c mostraron una menor desincronización de alfa en amplias regiones de la corteza en comparación con los DCLa ε4- y los DCLa-e, respectivamente. Este déficit funcional asociado a las oscilaciones alfa no solo fue capaz de predecir la conversión de DCLa a EA, sino que además mejoró la capacidad de la amígdala para predecir la progresión de la enfermedad. Aunque los mejores resultados se obtuvieron cuando se combinaron ambos marcadores (i.e., déficit funcional en el rango de alfa y volumen de la amígdala) en un único modelo. En el caso de los DCLa ε4+, la menor desincronización de alfa fue un reflejo de su incapacidad para reclutar mecanismos compensatorios. En concreto, los análisis de mediación revelaron que la disminución de volumen del hipocampo en los DCLa impactó de manera diferente sobre la memoria en función de que los pacientes fueran portadores del genotipo APOE4. Mientras que este efecto fue directo en los DCLa ε4+, en los DCLa ε4- estuvo mediado por la capacidad para reclutar regiones temporales en el rango de theta y regiones parieto-temporales en el rango de alfa/beta, todo ello condicionado por el grado de integridad cortical del lóbulo temporal. Estos hallazgos ponen de manifiesto que las oscilaciones alfa asociadas a una tarea de memoria episódica son un buen predictor de la progresión de la EA, sobre todo si se combinan con otros marcadores estructurales del lóbulo temporal medial. Además, nos permiten entender mejor cómo el genotipo APOE4 modula el impacto de la atrofia del hipocampo sobre la memoria en pacientes con DCLa. En conjunto, los resultados del presente estudio aportan evidencias que podrían mejorar el diagnóstico temprano de la EA, su pronóstico y el diseño de intervenciones terapéuticas adaptadas al daño cerebral de cada individuo y a su potencial para compensarlo.