Estado de hipercoagulabilidad en sujetos entrenados tras ejercicio extenuante repetido y su posible relación con el estímulo simpático

Resum

Los objetivos de mi trabajo fueron: Valorar los cambios inducidos en parámetros de la coagulación por la realización de ejercicios físicos intensos repetidos en el tiempo en deportistas entrenados; Analizar la duración en el tiempo de los cambios observados y establecer la posible relación existente entre la magnitud de los cambios y la relación entre simpático y parasimpático valorada mediante el análisis de la VFC. El hallazgo principal del estudio es que al someter a deportistas entrenados a un ejercicio extenuante de forma repetida, se produce un acortamiento del tiempo parcial de tromboplastina y un aumento del factor VIII durante las cargas de trabajo que se mantiene al menos, durante noventa minutos tras el ejercicio y que no parece estar mediado por un estímulo simpático. Decidido elegir este tipo de ejercicio exhaustivo y repetido ya que en la práctica deportiva habitual es más reproducible en la mayoría de deportes, especialmente en los de competición por equipos en los que los sujetos realizan ejercicios de máxima intensidad de manera intermitente con periodos de recuperación breves entre ellos. En la revisión bibliográfica realizada para este trabajo, encontramos que la mayoría de estudios se centran en ejercicios moderados o intensos pero que no alcanzan el 100% de la velocidad aeróbica máxima con duración aproximada entre los 20 y los 120 minutos o ejercicios de larga duración como el maratón. Pensamos que el tapiz rodante sería el método más adecuado para llevar a cabo nuestro experimento ya que nos permitía programar los parámetros adecuados que recogimos de cada sujeto y el registro directo de la frecuencia cardiaca durante el ejercicio, aunque parece que el tipo de ergómetro no tiene relevancia en los resultados obtenidos. Como sujetos de estudio, seleccionamos deportistas entrenados porque son ellos los que generalmente realizan este tipo de ejercicio y paradójicamente existen muy pocos estudios realizados en esta población, ya que la mayoría se centran en sujetos sedentarios o sometidos a programas de entrenamiento tras sufrir eventos cardiovasculares. El diseño experimental se realizó con la idea de que tres pruebas de máxima intensidad repetidas con intervalos fijados (15 minutos) tendrían un efecto acumulativo sobre el estado de fatiga de los sujetos cuya posible repercusión sobre los parámetros de la coagulación sería objeto de estudio. Sin embargo, las tres pruebas de tiempo límite supusieron una carga de trabajo muy similar con la misma duración, frecuencia cardiaca y valores de Lactato. En ninguna de ellas hubo una producción significativa de CK y en todos los casos la recuperación fue completa a los 90 minutos. La explicación más probable para este hallazgo sería que 15 minutos resultó ser un tiempo suficiente para la recuperación. Pero también cabe la posibilidad de que el tipo de entrenamiento de estos deportistas (ultrarresistencia) tenga algunas connotaciones especiales respecto a una prueba de tiempo límite, ya que el ejercicio de máxima intensidad a velocidad aeróbica máxima no es una característica definitoria de las prestaciones de rendimiento de este tipo de deporte. La respuesta observada en los parámetros de la serie roja no mostraron cambios significativos con las cargas de ejercicio. Sabemos que la respuesta aguda a un ejercicio intenso en sujetos entrenados consiste en una hemoconcentración por descenso del volumen plasmático secundario a deshidratación y que ese efecto es transitorio y proporcional a la intensidad del ejercicio. Una adecuada reposición de agua durante el esfuerzo previene la pérdida de volumen plasmático y el consiguiente aumento del hematocrito, por lo que en este experimento se ha mantenido controlada la ingesta de agua durante todo el tiempo. Durante la recuperación se observa un descenso del hematocrito que podría explicarse por la hidratación mantenida, ya que el efecto expansor del plasma que tiene el entrenamiento y el ejercicio continuado puede aparecer desde las primeras horas posteriores a la carga de ejercicio, situación que en este caso puede haberse visto favorecida por la ingesta continua de líquido a volumen constante. En cuanto a la respuesta de la serie blanca, se observa una intensa leucocitosis durante las tres series de ejercicio. Esta respuesta es la habitualmente descrita en la bibliografía y parece estar ligada al estrés mediado por adrenalina y cortisol. Esta etiología parece apoyarse, como se verá más adelante, en los datos obtenidos de variabilidad de frecuencia cardiaca, en los que observamos un predominio simpático durante el ejercicio traducido en la disminución de la señal de alta frecuencia, y también de la baja frecuencia, durante las 3 series, así como del inverso de SD2, cuyo comportamiento es idéntico al de los linfocitos. En la primera serie de ejercicio se produce un aumento tanto de neutrófilos como de linfocitos, pero es en estos últimos donde el aumento es más explosivo, sin embargo durante el resto de las series de trabajo y aún más durante la recuperación, las cifras de neutrófilos continúan en ascenso mientras que las cifras de linfocitos disminuyen hasta producirse durante la recuperación una linfopenia discreta persistiendo una neutrofilia cuyo mecanismo más probable pueda explicarse por la demarginación de los neutrófilos, que en condiciones de reposo se encuentran adheridos a la pared vascular, y que al aumentar el gasto cardiaco son arrastrados por el torrente sanguíneo. En la cifra total de plaquetas observamos una tendencia al aumento durante el ejercicio pero que en ningún caso fue significativa. Este hallazgo no sería compatible con aquellos estudios en los que se postulaba un aumento de la cifra trombocitaria durante el ejercicio, pero debe tenerse en cuenta la discrepancia existente sobre la magnitud de este aumento que puede oscilar desde el 18 al 80% y que podría ser provocado por la liberación de los depósitos fisiológicos por el estrés que causa la actividad física. Sí encontramos cambios significativos en el volumen plaquetario medio aunque resulta poco relevante para la cuestión que nos ocupa. En el apartado de coagulación fue en el que más hallazgos interesantes hemos encontrado, especialmente en el factor VIII y el TPTA no sólo por la intensidad de estos cambios sino por la potencial relevancia clínica de los mismos. La primera observación que hacemos en el factor VIII de la coagulación son los valores de reposo. De los 11 participantes de nuestro estudio, 4 de ellos presentaban unos valores de FVIII por debajo de las cifras normales (<60%) dando lugar a un déficit leve de FVIII. En primer lugar debería repetirse la determinación y en caso de confirmarse, continuar estudiándose para realizar un diagnóstico diferencial de dicho déficit. En él deben contemplarse la enfermedad de von Willebrand o el déficit congénito de FVIII como primeras posibilidades diagnósticas, sin poder excluir una hemofilia A leve (hecho improbable ya que los sujetos a estudio son deportistas entrenados adultos que en la historia familiar y personal no registraron datos de diátesis hemorrágica previa; además generalmente, la hemofilia A condiciona un alargamiento del tiempo de cefalina que no se observa en estos sujetos, que a pesar del déficit de FVIII todos los tiempos de reposo están dentro de la normalidad). El FVIII ha sido objeto de estudios en experimentos previos donde parecían consensuarse los diferentes resultados a favor de un aumento producido durante el ejercicio. Nosotros podemos afirmar según los registros obtenidos en nuestro ensayo, que este aumento se produce de forma espectacular desde el comienzo del ejercicio extenuante que llega a cuadruplicar los valores de reposo y que se mantiene así durante la recuperación hasta al menos 90 minutos sin que se observe una tendencia al descenso o a la normalización de estos valores. La mayoría de los trabajos que refieren un aumento del FVIII corresponden a ejercicio de resistencia, en el que dicho aumento se correlaciona con el volumen de trabajo. Sin embargo, no se conoce muy bien el mecanismo por el cual el ejercicio aumenta el factor VIII, aunque podría estar mediado por receptores beta-adrenérgicos, ya que el bloqueo beta inhibe este aumento. Sin embargo, en nuestros resultados no encontramos tal asociación, ya que el comportamiento del FVIII no se corresponde con el predominio simpático medido a través del dominio de la frecuencia y del gráfico de Poincaré según los datos de variabilidad de frecuencia cardiaca, ya que, si bien tanto el FVIII como la actividad simpática aumentan durante el ejercicio, ésta última disminuye bruscamente tras el cese del mismo predominando la actividad parasimpática, mientras que el FVIII continúa muy elevado a los 90 minutos de recuperación. El significado de este aumento es difícil de interpretar, pero debería ponernos en alerta ante la posibilidad de que los esfuerzos repetidos de estas características pudieran tener efectos indeseables sobre algunos aspectos de la coagulación y que, en determinadas circunstancias, pudieran constituir un factor de riesgo. De hecho, para muchos autores la elevación plasmática del FVIII (especialmente si va unida a un aumento de los FP 1+2) se asocia con un estado de hipercoagulabilidad que aumenta el riesgo de eventos trombóticos. En el The Leiden Thrombophilia Study se indica un riesgo relativo de padecer un episodio de trombosis venosa profunda del 4.8 cuando los niveles de FVIII superan el 150% y si el aumento del FVIII se asocia a un aumento del FIXAg superior al 129%, el riesgo relativo de producirse eventos trombóticos aumentaría hasta el 8,2%. El aumento del FVIII podría ser el responsable del acortamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada ya que presenta un comportamiento similar al registrado con el FVIII disminuyendo durante el ejercicio como recogían la mayoría de estudios revisados y manteniéndose durante la recuperación hasta los 90 minutos. Sin embargo, este acortamiento del TPTA, aunque es estadísticamente significativo durante el ejercicio, nunca llega a valores inferiores a la normalidad por lo que no parece tener una relevancia clínica como factor de riesgo para un posible estado de hipercoagulabilidad. Esto podría ser explicado por la compensación que realizarían el resto de factores de la coagulación de los que depende el TPTA (vía intrínseca: IX, XI y XII) lo que haría pensar que se deben mantener estables y no experimentar variaciones tan significativas como las que sufre el FVIII. Respecto al tiempo de protrombina no hemos encontrado alteraciones significativas inducidas por el ejercicio en consonancia con varios de los estudios revisados. Respecto a la fibrinolisis, debemos tener en cuenta que numerosos estudios concluyen que durante el ejercicio el aumento de coagulabilidad podría ser neutralizado por el aumento a su vez de la actividad fibrinolítica. Pero aquí es de gran importancia establecer la duración de este aumento de la actividad fibrinolítica ya que es en la recuperación donde podrían producirse los mayores desequilibrios entre coagulación y fibrinólisis a favor de una hipercoagulabilidad y un estado protrombótico condicionado por este aumento duradero de FVIII. En nuestro experimento medimos el fibrinógeno, tema controvertido en la bibliografía donde existen disparidad de opiniones respecto al comportamiento del mismo durante el ejercicio. Aunque parece que el ejercicio induce una discreta tendencia al aumento en él acorde con lo encontrado en la bibliografía sin embargo, no resulta significativa y rápidamente regresa a valores basales durante la recuperación. Trabajos recientemente muestran un aumento del fibrinógeno con ejercicios de moderada intensidad que desaparece cuando se corrige por el volumen plasmático, pero no es el caso de nuestro estudio ya que no hay cambios significativos, lo que podría estar de nuevo en relación con el hecho de haber mantenido controlada la hidratación durante todo el experimento. De estos resultados no debemos extraer conclusiones de la actividad fibrinolítica ya que el fibrinógeno no es el mejor parámetro para valorarla y sería recomendable ampliar el estudio con el tPA, uPA, ELT, PDF, DD o el PAI. Existe numerosa bibliografía que concluye que muchos de los cambios observado durante el ejercicio en la serie blanca, las plaquetas y muy especialmente en la coagulación, podrían estar en relación con un estímulo adrenérgico. Basándonos en estos estudios quisimos medir el estímulo simpático de una manera sencilla como es a través de la variabilidad de la frecuencia cardiaca, ya que cuando existe un predominio simpático disminuye la VFC y en el predominio parasimpático, aumenta. Para medir la relación entre el estímulo simpático y el parasimpático contamos con los parámetros del dominio de frecuencia (alta frecuencia (HF), baja frecuencia (LF) y muy baja frecuencia (VLF)) y el gráfico de Poincaré (diagrama de dispersión de dos dimensiones con dos ejes, longitudinal (SD2) y transversal (SD1)). En el estudio de la VFC también contamos con los parámetros del dominio de tiempo, SDRR y pRR50, que en nuestro estudio experimentan una evolución similar, ya que en reposo presentan valores altos como corresponde al ser los sujetos a estudio deportistas entrenados, y durante las series de trabajo se reducen muy por debajo de los valores considerados normales, lo que conllevaría al aumento del riesgo cardiovascular según la Task Force (1996), especialmente el pRR50. Sin embargo, este comportamiento se encuentra dentro de la normalidad, por lo que en deportistas entrenados no se podría considerar una situación de riesgo. De los resultados recogidos en nuestro estudio podemos concluir que en deportistas no existe un efecto acumulativo en las tres series de trabajo, en las que observamos valores similares (al igual que ocurre con otros parámetros como los tiempos realizados y los valores de lactato y CK) y que poseen una alta capacidad de recuperación, que si bien no es completa durante los 15 minutos de descanso entre cada serie, sí puede observarse en la fase de recuperación en la que llegan a sobrepasar los valores de reposo. Respecto al dominio de frecuencia, cuando analizamos el comportamiento de HF y LF comprobamos que al igual que en el dominio de tiempo, también son muy similares. Estos datos resultan muy interesantes ya que parece demostrado que la HF se relaciona con el estímulo parasimpático, sin embargo, existe controversia acerca de la relación de los valores de LF con el sistema autonómico. Atendiendo nuestros resultados, HF y LF, se comportan de forma similar (disminuyen durante el ejercicio para aumentar posteriormente durante la recuperación) e incluso es LF la que resulta más representativa de la actividad parasimpática, con valores más extremos, en consonancia con diversos estudios. En el gráfico de Poincaré, sabemos que SD1 es proporcional al estímulo parasimpático mientras que SD2 es inversamente proporcional al estímulo simpático, por lo que era de esperar que los valores registrados de SD1 de nuestro estudio tuvieran una evolución parecida a HF y LF, reduciéndose en cada serie de ejercicio, elevándose tras ellas y recuperándose completamente en los 90 minutos posteriores. Los valores de SD2 presentaron el mismo comportamiento que SD1 con valores más acentuados, al igual que ocurría con LF. Para analizar más detenidamente estos datos, calculamos los inversos de SD2 (Figura 21), mostrando así, la evolución del estímulo simpático, que en condiciones de reposo se encuentra muy disminuido, para elevarse súbitamente al comienzo de la primera serie de ejercicio, llegando a triplicar sus valores basales. En los 15 minutos de descanso tras la primera serie vuelve a disminuir para aumentar de nuevo en la segunda serie, pero esta vez, en menor medida que la primera y lo mismo ocurre durante la tercera. Durante la recuperación los valores descienden por debajo de los registrados en el reposo. De los resultados obtenidos, lo que más llama la atención es que a pesar de los parámetros analizados previamente, que eran idénticos en las tres series de ejercicio, desde el punto de vista del balance simpático-vagal no es así, debido a que la primera serie supone un mayor desequilibrio simpático que las otras dos. Si correlacionamos estos datos con la evolución de aquellos parámetros del laboratorio de Hematología que se ven alterados con la actividad física en los que se postula que podría tener su origen en el desequilibrio simpático/parasimpático, concluimos que son los linfocitos los que mayor correlación (R=0.908) presentan con el estímulo simpático (medido por el inverso de SD2) aunque también se correlaciona con los registros del recuento plaquetario (R=0.783). No ocurre lo mismo con los valores del FVIII (R=0.088), en los que no encontramos correlación con el sistema nervioso autonómico, por lo que se debe seguir investigando la etiología de este aumento, que sin duda, es el más significativo de nuestro estudio. Como conclusiones destacamos: El ejercicio físico de alta intensidad induce un aumento muy importante del factor VIII de la coagulación, y una disminución del tiempo de tromboplastina parcial activada, aunque en esta última menos significativo. Estos cambios se mantienen, al menos, durante los 90 minutos posteriores al ejercicio físico intenso, sin que se observe una tendencia al descenso en los mismos. No hemos encontrado en nuestros resultados relación alguna entre estos cambios y los estímulos del sistema nervioso autónomo, por lo que no podemos concluir que exista una relación de causalidad entre el aumento del FVIII con el predominio de la actividad simpática.