Estudio de la red de regulación génica que controla la especificación y organización del sistema ocelar en "Drosophila melanogaster"

Resumen

Uno de los descubrimientos biológicos más importante de las últimas décadas es que los diferentes grupos de animales multicelulares, no importa cuán divergentes sean, comparten los genes reguladores que controlan los aspectos principales de especificación y diferenciación celular durante el establecimiento del plan corporal. Estos genes reguladores codifican factores de transcripción (FTs) y moléculas de señalización que controlan tanto la expresión de genes efectores, los cuales realizan funciones celulares, como la expresión de otros FTs. Los FTs y vías de señalización forman así redes de regulación que son, finalmente, las que gobiernan la especificación y organización celular durante el progreso del desarrollo y determinan la trayectoria que una célula puede seguir. Conocer, por tanto, cómo operan estas redes de regulación génica (RRGs) es esencial para entender el origen de la diversidad funcional y morfológica observada en los distintos organismos a lo largo de la evolución. Describir una RRG relacionada con un proceso de desarrollo determinado requiere conocer qué FTs y moléculas de señalización están implicados en el sistema, cuándo y dónde se expresan los genes que los codifican y cómo interaccionan unos con otros. En esta tesis hemos explorado estos aspectos en la RRG que controla la especificación y organización del sistema ocelar en Drosophila melanogaster. El sistema o complejo ocelar (CO) es una porción de cutícula triangular, localizada en la cabeza dorsal y en cuyos vértices se encuentran los ocelos. Los ocelos son tres ojos simples [un ocelo anterior (o medial) y dos posteriores (o laterales)] y junto con los ojos compuestos conforman el sistema visual adulto de muchos insectos, donde son esenciales para la estabilización del vuelo y como detectores de movimiento. La cutícula que separa los ocelos y que alberga quetas sensoriales se denomina región interocelar (RIO). La cabeza dorsal se forma a partir de la fusión de los dominios anterior-dorsales del disco de ojo. Este dominio es especificado por la acción dinámica de dos vías de señalización: la vías de Wingless (Wg; el homólogo en Drosophila de Wnt1) y de Hedgehog (Hh); y orthodenticle (otd), un FT miembro de la familia Otx. Trabajos anteriores han descubierto algunas de las relaciones funcionales principales entre estos genes, las cuales resultan en la partición de la cabeza dorsal en tres territorios. De lateral a medial, éstos son: cutícula orbital (COrb), frente (Fr) y CO. Este último es posteriormente divido en tres subdominios, dos dominios precursores de los ocelos, separados por un dominio precursor de la región interocelar (RIO). La formación de estos subdominios requiere de la activación de los FTs eyes absent y sine oculis (eya/so; precursores de los ocelos) y engrailed (en; precursor de la cutícula interocelar) por la vía de Hh, obteniéndose un patrón final aOC-RIO-pOC. En esta tesis, hemos investigado cómo se establecen estos destinos celulares alternativos bajo el control de la vía de Hh. Nuestros resultados resaltan que la expresión temprana de hh a lo largo de todo el CO es necesaria para activar la expresión de los genes diana eya y en; sin embargo, no es suficiente para restringir sus dominios de acción en regiones discretas bien delimitadas. La obtención del patrón final requiere, por tanto, la adición de nuevos factores y/o nuevas interacciones funcionales. Aquí mostramos cómo, por un lado, la acción del FT Optix, el homologo en Drosophila de la subfamilia Six3/6, es requerido como mecanismo anti-represor para restringir la expresión de en en la futura RIO, quien, de lo contrario, actúa como regulador negativo del destino ocelar. Por otro lado, mostramos cómo el establecimiento de bucles de retroalimentación, a lo largo del proceso, estabiliza la expresión de los distintos genes en sus dominios de acción.