Mecanismos celulares que subyacen a la "spike timing-dependent plasticity"

Résumé

La Spike timing-dependent plasticity (STDP) es una regla Hebbiana de aprendizaje involucrada en el refinamiento de las sinapsis durante el desarrollo y en procesos de aprendizaje y memoria en adultos. Dada su importancia en dichos procesos, es sorprendente lo poco que se conoce sobre el papel y las reglas que gobiernan la STDP en el hipocampo. En la presente tesis doctoral se investigaron los requerimientos mínimos para la inducción de la potenciación y la depresión de larga duración dependientes de la coincidencia temporal entre la actividad pre y postsináptica (t-LTP y t-LTD respectivamente, del inglés timing-dependent long-term potentiation y timing-dependent long-term depression), así como los mecanismos celulares que subyacen a estas dos formas de plasticidad en las sinapsis establecida entre las colaterales de Schaffer de las neuronas de CA3 y las células piramidales de CA1 (CA3-CA1) en el hipocampo de ratones juveniles (P12-P18). Para ello, se utilizó la técnica de patch clamp en su configuración de célula completa. Se encontró que tanto la t-LTP como la t-LTD pueden inducirse en dicha sinapsis mediante el pareamiento de la actividad presináptica con un único potencial de acción postsináptico a baja frecuencia de estimulación (0.2 Hz). Tanto la t-LTP como la t-LTD requieren receptores de glutamato de tipo NMDA para su inducción, pero la localización y las propiedades de dichos receptores son diferentes: la t-LTP requiere receptores de tipo NMDA postsinápticos, pero no la t-LTD; y mientras que la t-LTP requiere receptores de tipo NMDA que contienen la subunidades GluN2A y GluN2B, la t-LTD requiere receptores de tipo NMDA que contienen las subunidades GluN2C y/o GluN2D. Tanto la t-LTP como la t-LTD requieren entrada de calcio postsináptico para su inducción. La t-LTD requiere la entrada de calcio a través de canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L, así como la liberación de calcio desde los reservorios intracelulares. Dicha liberación está mediada por la activación de receptores metabotrópicos de glutamato de tipo 5 (mGlu5). La inducción de la t-LTD requiere además la síntesis y liberación de endocannabinoides, así como la activación de receptores cannabinoides CB1. Tal como indican los análisis de las fluctuaciones de las respuestas, del número de fallos y del ratio por pares de pulsos, la t-LTD se expresa presinápticamente. Estos resultados muestran que la sinapsis CA3-CA1 exhibe tanto t-LTP como t-LTD dependientes de receptores de tipo NMDA durante el desarrollo y la identificación de una forma de LTD hipocampal presináptica involucrada en el refinamiento de las sinapsis.