Papel de la neurogénesis hipocampal adulta en los procesos cognitivos que dependen del hipocampo

Resum

En las últimas dos décadas se ha estudiado intensamente el proceso de neurogénesis, con especial interés la neurogénesis adulta. Aunque se ha descubierto cómo se desarrollan y maduran las nuevas neuronas adultas del hipocampo desde el punto de vista morfológico y electrofisiológico, el papel de la neurogénesis hipocampal adulta (NHA) es controvertido debido a que los protocolos que provocan una disminución prolongada de la NHA si bien afectan a los procesos de aprendizaje y memoria, también ocasionan importantes efectos colaterales. El objetivo de este trabajo es determinar el papel de la NHA en las distintas fases de los procesos de aprendizaje y memoria que dependen del hipocampo. Para ello, hemos diseñado un nuevo protocolo de irradiación con rayos X en el animal despierto e inmovilizado que elimina más del 90% de los precursores neuronales en un periodo comprendido entre 6 y 72h después de la irradiación, sin afectar al funcionamiento de las neuronas adultas ni generar respuesta neuroinflamatoria. Además, este protocolo permite la realización de experimentos de conducta tan solo 4 horas después de la irradiación. Aplicando este protocolo de ablación a distintos momentos con respecto a una sesión de entrenamiento para la formación de memoria de reconocimiento de objetos y de evitación pasiva, hemos descubierto que la NHA se requiere para adquisición y la formación de memoria duradera de nueva información. En base a registros multicanal del hipocampo en el animal anestesiado, se comprobó que la eliminación de la NHA impide la potenciación sináptica duradera de los circuitos hipocampales inducida por estimulación de alta frecuencia de la vía perforante, el correlato celular de los procesos de aprendizaje y memoria. Por otro lado, hemos determinado el papel de la NHA sobre la modificación de memorias de reconocimiento de objetos ya almacenadas. En este sentido, hemos descubierto que la NHA es requerida para la actualización de memorias ya almacenadas y no para reforzar dichas memorias. Por último, el inmunomarcaje de genes tempranos, trazadores de cambio de actividad, junto con marcadores de neuronas inmaduras en hipocampos de animales sacrificados 1,5h después de sesiones de entrenamiento y reactivación con distintas combinaciones de objetos, muestran un reclutamiento diferencial de las neuronas maduras e inmaduras cuando los ratones adultos fueron expuestos a ambientes familiares que contienen parámetros novedosos. Todos estos datos indican que la NHA solo se requiere cuando se adquiere información novedosa, bien en forma de nuevo aprendizaje o bien modificando una información ya almacenada. Por todo ello, estos resultados revelan nuevas e interesantes implicaciones de la NHA en los procesos cognitivos que dependen del hipocampo, lo cual podría ser útil en el estudio de soluciones terapéuticas para enfermedades con trastornos cognitivos.