La ruta de señalización Notch en hematopoyesiscomparación de la función Notch1 en células madre fetales y adultas

Résumé

La Ruta de Señalización Notch en Hematopoyesis: Comparación de la Función de Notch1 en Células Madre Fetales y Adultas. El sistema hematopoyético está formado por diferentes tipos de células que intervienen en funciones vitales, tales como la defensa inmune, la coagulación y la distribución de oxigeno. Estas células son renovadas a lo largo de toda la vida del individuo gracias a la existencia, en la médula ósea, de un reducido grupo de células madre hematopoyéticas (CMHs). Entender los mecanismos que influyen en la generación, expansión y diferenciación, de células madre es fundamental para el tratamiento de enfermedades sanguíneas y su empleo en medicina regenerativa. Las células madre hematopoyéticas emergen en el embrión temprano y sus características funcionales varían en las distintas fases del desarrollo. Así, las células derivadas del feto son proliferativas mientras que las derivadas de adulto son mayoritariamente quiescentes. Aún más interesante, desde el punto de vista clínico, es el incrementado potencial de injerto hematopoyético que presentan las células fetales versus las adultas. Sin embargo, los mecanismos que determinan el comportamiento diferencial de células madre fetales y adultas son poco conocidos. Uno de los factores influyente en las características de las CMHs son las señales que median la interacción con su microambiente, entre ellas se encuentra la ruta de señalización intercelular de Notch, involucrada en muchos procesos celulares incluyendo determinación, diferenciación, y proliferación de células madre de diferentes tejidos. Diversos estudios han determinado el efecto de la activación y falta de función condicional de Notch en CMHs de adulto, sin embargo, se conoce menos sobre la función en células fetales debido, entre otros factores, a la letalidad temprana de los embriones mutantes para componentes de esta ruta de señalización. Uno de estos componentes es Notch1. Con el objetivo de analizar comparativamente la acción de Notch1 en CMHs de origen fetal y de origen adulto se generaron animales transgénicos con el vector SCL-3¿Enh, por una parte, para dirigir la expresión de Notch1 activado (NIC) y, por otra, producir mutantes condicionales fetales Cre/lox/tamoxifeno específicos de progenitores hematopoyéticos. La función de las CMHs se analizó en trasplantes. En primer lugar se analizó el efecto de la expresión de NIC. Los resultados indican que en las células madre adultas, la activación de Notch induce la pérdida de su capacidad de repoblación a largo plazo, probablemente mediante la promoción de diferenciación vs autorenovación, mientras que las células fetales, derivadas de hígado fetal ó de médula ósea de recién nacido, son refractarias a la activación de Notch. En segundo lugar, los estudios con mutantes condicionales Notch1 indican que las células madre fetales mutantes parecen no tener alterada la capacidad de repoblación y diferenciación, de forma similar a las células madre adultas. En conclusión, la activación de Notch a través de la expresión NIC mediante el vector SCL3¿Enh, tiene un efecto diferencial en CMH fetales y adultas, mientras que la falta de función de Notch1 no afecta a las CMHs. Estos resultados resaltan la importancia que tiene determinar el estadio ontogénico de la célula madre para predecir su respuesta a moduladores que pueden afectar a su capacidad de injerto.