Mecanismos celulares y moleculares implicados en la respuesta al tratamiento con nuevos fármacos antitumorales en la leucemia mieloide agudaefecto sobre la antiogénesis y la progresión tumoral

Resumen

La leucemogénesis es un proceso complejo derivado del desarrollo de numerosas mutaciones génicas y la activación de rutas intracelulares de transducción, que en último término genera múltiples alteraciones de expresión proteica. La combinación de estas mutaciones origina una gran variabilidad en la evolución clínica de los pacientes leucémicos. Dichos hallazgos han conducido a la búsqueda tratamientos clínicos alternativos, de más baja toxicidad que la quimioterapia, basados en la inhibición de la actividad intracelular anómala. Sin embargo, hasta el momento, los nuevos tratamientos farmacológicos no han promovido una remisión permanente de la neoplasia. Por tanto, sólo la identificación de moléculas diana, factores de trascripción y proteínas oncogénicas, así como el conocimiento detallado de las moléculas reguladoras de la respuesta celular, pueden contribuir al desarrollo de nuevos inhibidores terapéuticos efectivos en el tratamiento de la LMA. Con esta premisa en el presente estudio nos planteamos los siguientes objetivos: 1) Análisis en los distintos subtipos de LMA del estatus de expresión y activación de diversas señales de transducción relevantes en el inicio y desarrollo leucémico (MAPK/ERK1/2, NFkB, etc) y su posible correlación con la expresión de moléculas proangiogénicas (TF y VEGF), así como su implicación en la evolución del proceso tumoral. 2) Estudio del efecto del compuesto químico AG1296 sobre la activación del lazo autocrino VEGF/VEGFRs en líneas celulares leucémicas representativas de dos variantes genotípicas de FLT3: FLT3/WT y FLT3/DIT. 3) Evaluación de los efectos "in vitro" del inhibidor de tirosina kinasas (ITK) PTK787/Z222485, sólo o combinado con un agente quimioterapéutico (Idarubicina), sobre la proliferación, supervivencia celular y activación de VEGF/VEGFRs en células LMA. 4) Análisis de los efectos "in vitro" del ITK AEE788 sobre la proliferación, supervivencia celular y activación de VEGF/VEGFRs en células LMA. El análisis del estatus de expresión y activación de diversas señales de transducción relevantes en el inicio y desarrollo leucémico, mostró que existe una desregulación coordinada de receptores celulares, factores proangiogénicos y rutas intracelulares en los blastos leucémicos analizados, la cual parece estar asociada negativamente con la evolución clínica de los pacientes. Por lo tanto, su estudio podría proporcionar la información necesaria para el desarrollo de una terapia personalizada en pacientes con LMA. El estudio del efecto del compuesto AG1296 ha proporcionado nuevas evidencias de la actividad anti-angiogénica de este inhibidor TK en células LMA, específicamente en aquellas que poseen la mutación DIT en FLT3. La evaluación de la actividad "in vitro" del tratamiento combinado de PTK/ZK e IDR, mostró por primera vez un efecto inhibitorio eficaz sobre la proliferación celular, la apoptosis y la angiogénesis en la LMA. Estos datos sugieren que el tratamiento con PTK/ZK y bajas dosis de IDR puede constituir una terapia eficaz en la LMA, especialmente en pacientes con la mutación FLT3/DIT, reduciendo el riesgo y las complicaciones del tratamiento quimioterapéutico. El análisis "in vitro" de la actividad de AEE788 sobre la LMA, mostró que este compuesto bloquea el lazo autocrino VEGF/VEGFRs e inhibe eficazmente la fosforilación de FLT3 y su señalización intracelular asociada en células FLT3/DIT, influyendo así sobre la proliferación y apoptosis celular. La eficacia de este fármaco indica su idoneidad para ser incluido en ensayos clínicos en pacientes con LMA, tal y como ocurre en la actualidad en diversos tipos de tumores sólidos.