Relación epigenética de la vía Wnt en la leucemia aguda linfoblástica

Resum

La vía Wnt constituye un regulador crítico en los procesos de renovación celular de las células madre y de las células tumorales permitiendo así la proliferación de las mismas y la génesis tumoral. A través de la vía canónica, cuyo mediador central es ß-catenina, la vía Wnt induce la expresión de genes diana como ciclina D1 y c-Myc. Esta vía de activación esta controlada por un número de antagonistas como Dkk3, sFRP1, sFRP2, sFRP4, sFRP5, Wif-1 and Hdpr-1. La pérdida funcional de estos antagonistas puede contribuir a la activación de la vía y producir la leucemogénesis a través de la desregulación de la proliferación celular y diferenciación. Por otra parte, Wnt5a, se ha postulado como un posible gen supresor de tumores, ya que suprime la expresión de ciclina D1, inhibiendo así la proliferación de las células B. Además, uno de los principales mecanismos de silencio transcripcional de genes supresores de tumores clásicos en LAL es la hipermetilación de islas CpG situadas en los promotores, por lo que, en este trabajo, hemos comparado el patrón de metilación del promotor de los inhibidores de la vía Wnt y de Wnt5a en líneas de LAL vírgenes y tras ser tratadas con agentes desmetilantes. Además, los resultados obtenidos se han verificado en una cohorte de pacientes diagnosticados de novo de LAL mediante PCR específica de metilación, secuenciación y análisis de expresión por PCR cuantitativa en tiempo real, confirmando nuestra hipótesis de trabajo, ya que demostramos que la regulación epigenética de los inhibidores de la vía Wnt y de Wnt5a contribuyen a la activación constitutiva de la misma en la LAL y por tanto constituyen un mecanismo importante en la génesis de este tipo de leucemia, además la desregulación de esta vía establece un subgrupo de pacientes con un significativo peor pronóstico y podría constituir la base racional para el empleo de agentes desmetilantes o de nuevos fármacos, cuyo mecanismo de acción sea la inhibición de la vía Wnt, para el tratamiento de la LAL, pudiendo esta vía constituir una diana terapéutica molecular.