Efecte modulador de la leptina i polifenols en la funció mitocondrial i metabolisme de la cèl·lula tumoral

Resum

Les cèl·lules canceroses presenten característiques diferencials tals com el manteniment de senyals proliferatives, l’evasió de la resposta als supressors tumorals, la resistència a l’apoptosi i la reprogramació metabòlica per sostenir una elevada proliferació. Els primers estudis sobre el metabolisme de les cèl·lules tumorals suggerien que, degut a una disfuncionalitat mitocondrial d’aquestes cèl·lules, l’oxidació de la glucosa a lactat era la principal via energètica per a la supervivència tumoral. No obstant, en els darrers anys s’ha vist que les cèl·lules canceroses requereixen de la presència de mitocondris funcionals, adquirint aquest orgànul una major importància en el metabolisme cancerós. La leptina, hormona secretada pel teixit adipós, s’ha considerat el nexe d’unió entre l’obesitat i el risc incrementat de patir c{ncer de mama en dónes postmenop{usiques. En aquesta tesi ens vam plantejar com a objectiu estudiar els efectes de la leptina en el c{ncer de mama a nivell metabòlic. D’altra banda, els polifenols són compostos consumits a través de la dieta que actuen com a antioxidants a dosis baixes, evitant l’aparició d’estats cancerosos, mentre que a dosis elevades exerceixen un paper prooxidant. En aquest sentit, un altre objectiu d’aquesta tesi va ser estudiar els efectes dels polifenols xantohumol (XN), 8-prenilnaringenina (8-PN) i resveratrol (RSV) sobre el metabolisme del càncer de mama i colon. Per assolir aquests objectius es va estudiar: i) els efectes de la leptina sobre la dinàmica i funcionament mitocondrials i metabolisme energètic en la línia de càncer de mama MCF-7; ii) la influència dels polifenols XN i 8-PN sobre l’estrès oxidatiu i funcionament mitocondrial en la línia MCF-7; i iii) els efectes del RSV en el funcionament mitocondrial i metabolisme energètic en la línia de càncer de colon SW620. Els resultats indiquen que la leptina promou el funcionament mitocondrial en la línia de càncer de mama MCF-7 a través d’una millora del control de qualitat. A més, incrementa l’oxidació dels àcids grassos per mantenir la producció d’energia, mentre que la glucosa és destinada preferentment cap a rutes biosintètiques. D’aquesta manera, la leptina indueix una reprogramació metabòlica que fa possible un millor aprofitament dels substrats metabòlics i una reducció de l’estrès oxidatiu, conferint avantatges per a la supervivència cel·lular. D’altra banda, el XN i la 8-PN són capaços de modular l’estrès oxidatiu de la línia MCF-7 a través d’una regulació de la funcionalitat mitocondrial. Finalment, es va veure que el RSV estimula la biogènesi i metabolisme mitocondrials, afavorint l’oxidació dels àcids grassos com a principal font energètica, en la línia de càncer de colon SW620 i aquest estat d’oxidació lipídica incrementada condueix a un elevat estrès oxidatiu que resulta en apoptosi. En conclusió, els resultats de la present tesi contribueixen a explicar l’efecte promotor de la leptina en el c{ncer de mama així com l’efecte protector d’alguns polifenols en el càncer de mama i colon. A més, suggereixen la reprogramació del metabolisme tumoral com una estratègia interessant per incrementar l’efectivitat de les teràpies antitumorals.