Lipoapoptosis inducida por acidos grasos de la dieta en celulas beta (ins1)

Resum

La diabetes tipo 2 es una enfermedad multifactiorial en la que convergen diversos determinantes. Entre estos, el exceso de nutrientes calorinérgicos ha sido uno de los factores más estudiados. En un principio los estudios se centraron sobre la glucosa, pero recientemente el desarrollo de la diabetes tipo 2 se ha adscrito a la presencia de concentraciones elevadas de ácidos grasos en circulación. Por ello se ha acuñado el término de lipotoxicidad. Se sabe que con el tiempo se produce una disfunción en la célula beta pancreática que culmina en la muerte de este tipo celular. Los mecanismos moleculares que median este proceso son todavía desconocidos, pero su caracterización podría ayudar a desarrollar estrategias farmacológicas para retrasar el desarrollo de la patología. Utilizado un sistema de células cultivadas, la presente tesis ha descifrado algunos de los mecanismos que operan en este proceso. Se ha podido ver que una exposición prolongada de células beta a concentraciones elevadas de ácidos grasos resulta en la inducción de alteraciones a nivel mitocondrial: pérdida del potencial de membrana, generación de radical superóxido, liberación de citocromo c y AIF y acumulación de la proteína pro-apoptótica Bax. Todo ello desencadena un proceso de muerte celular programada caracterizado por la presencia de ciclos celulares aberrantes, condensación de la cromatina, fragmentación del ADN. No observamos participación de la ruta de la óxido nítrico sintetasa inducible ni de ceramidas, al menos para el caso del oleato. El proceso viene precedido de la activación de genes tempranos, como c-fos y nur-77, que pueden mediar procesos apoptóticos en diversos tipos celulares. En conclusión, la presencia persistente de concentraciones elevadas de ácidos grasos de la dieta puede sobrepasar la respuesta adaptativa de la célula beta pancreática y conducir a su destrucción por procesos apoptóticos, resultando en una ausencia de insulina y desarro