Búsqueda de tratamientos para la neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro

Zusammenfassung

La neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NACH) es un grupo de trastornos neurológicos hereditarios en los que el hierro se acumula en los ganglios basales y produce distonía progresiva, espasticidad, parkinsonismo, anomalías neuropsiquiátricas y atrofia óptica o degeneración retiniana. La forma más frecuente de NACH es la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN) asociada con mutaciones en el gen de pantotenato quinasa 2 (PANK2), que es esencial para la síntesis de coenzima A (CoA). No hay cura para las NACH ni hay un tratamiento estándar. En la presente Tesis, describimos que los fibroblastos derivados de pacientes que albergan mutaciones PANK2 pueden reproducir muchas de las alteraciones patológicas celulares que se encuentran en la enfermedad, como la acumulación intracelular de hierro y lipofuscina, el aumento del estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y una morfología senescente característica. El tratamiento con pantotenato, el sustrato enzimático PANK2, fue capaz de corregir todas las alteraciones patológicas en los fibroblastos mutantes respondedores con expresión residual de la enzima PANK2. Sin embargo, el pantotenato no tuvo efecto sobre los fibroblastos mutantes con expresión de la proteína truncada/ incompleta. El efecto positivo del pantotenato en mutaciones particulares también se confirmó en neuronas inducidas obtenidas por reprogramación directa de los fibroblastos mutantes. Nuestros resultados sugieren que el tratamiento con pantotenato puede estabilizar los niveles de expresión de la PANK2 en mutaciones seleccionadas. Estos resultados nos animan a proponer nuestro modelo de detección como una forma rápida y fácil de detectar pacientes con mutaciones PANK2 respondedores a pantotenato. La existencia de pacientes con una expresión residual del enzima PANK2 posibilita el tratamiento con altas dosis de pantotenato.