Papel de los factores de transcripción gata en la función de las células β pancreáticas y en el mantenimiento de la identidad del epitelio gástrico

Resumen

La diabetes es una de las enfermedades con mayor prevalencia a nivel mundial. Por ello es indispensable conocer los mecanismos moleculares y celulares que controlan la función pancreática y los genes implicados en el control de la célula β. En ratones los factores de transcripción GATA, GATA4 y GATA6, se expresan en tejidos derivados del endodermo, incluyendo el páncreas. Estudios genéticos en humanos junto con estudios preclínicos en ratones han identificado que GATA6 juega un papel importante tanto en el desarrollo del páncreas como en la función de la célula β adulta. En esta tesis se investiga el papel del factor GATA6 en la función de la célula β pancreática mediante la inactivación condicional de Gata6 en el páncreas. Nuestros resultados muestran que estos ratones desarrollan intolerancia a la glucosa, y que GATA6 es necesario para la biosíntesis y secreción de insulina en ratones. Además, regula la expresión de genes importantes en la biosíntesis y secreción de insulina y de los principales reguladores transcripcionales claves para la función de las células β adultas. GATA6 también es un regulador directo de la expresión de Pdx1 en las células β adultas. La ausencia de este factor de transcripción induce defectos morfológicos en las mitocondrias y en el retículo endoplasmático. De hecho, el análisis de las rutas metabólicas afectadas en los islotes pancreáticos deficientes en Gata6 indican que las células β pudieran estar en un estado de estrés mitocondrial y de estrés en el retículo endoplasmático. Estos resultados demuestran que GATA6 es esencial para la función de las células β. El factor de transcripción GATA4 no solo se expresa en el páncreas, sino también en la región del antrum del epitelio gástrico. En esta tesis también se investiga el papel del factor GATA4 en el mantenimiento de la identidad del epitelio gástrico mediante la inactivación condicional de Gata4 en el antrum del estómago. Nuestros resultados muestran que GATA4 es esencial para la diferenciación del epitelio glandular gástrico y es necesario para el mantenimiento del límite anteroposterior del estómago. Por otra parte, la inactivación de Gata4 en el epitelio glandular del estómago induce la formación de páncreas ectópico en la subserosa del estómago, que contiene células acinares, ductales y endocrinas. Además, la disminución de la expresión de GATA4 podría estar correlacionado con la aparición de páncreas ectópico en humanos.