Alteraciones funcionales en la célula β pancreática debidas a la exposición persistente a dosis medioambientalmente relevantes de bisfenol-a

Resumen

El bisfenol-A (BPA) es el componente principal de los plásticos de policarbonato, se usa también como aditivo en la fabricación de muchos otros tipos de plásticos y para la producción de resinas epoxi. La presencia de BPA es generalizada en multitud de productos de consumo, en contacto directo con alimentos y bebidas. El BPA ha sido detectado en la orina del 93% de los ciudadanos estadounidenses. El BPA se ha clasificado como un disruptor endocrino, que actúa como un estrógeno exógeno mediante su unión con los receptores de estrógenos ERα y ERβ. Diversos estudios epidemiológicos han relacionado la exposición a BPA con el desarrollo de ciertas patologías, incluyendo desórdenes metabólicos como la diabetes mellitus y la obesidad. Trabajos realizados durante la última década sugieren que el BPA podría contribuir en la etiología de la diabetes tipo-2, ya que el BPA causa resistencia a la insulina y altera la función de la célula β pancreática en ratones expuestos. Trabajos previos de nuestro grupo han demostrado que el BPA incrementa la expresión del gen de la insulina y que tiene un efecto insulinotrópico rápido al promover la inhibición de la actividad del canal K(ATP). Ambas respuestas implican la transducción de señales a través de ERα o ERβ, respectivamente, localizados fuera del núcleo. En el presente trabajo, hemos estudiado cómo la exposición persistente a BPA puede modular directamente y a largo plazo la función de la célula β pancreática y el islote de Langerhans. Para ello hemos establecido un modelo de exposición "in vitro" utilizando islotes de Langerhans aislados o células β disgregadas que se han mantenido en presencia de BPA durante 48 horas. La caracterización de las posibles alteraciones debidas al BPA se ha realizado mediante un abordaje multidisciplinar, combinando técnicas electrofisiológicas (actividad eléctrica, corrientes macroscópicas y medidas de la capacidad de membrana), microscopía de fluorescencia con sondas sensibles a calcio, medida de la secreción de insulina y estudio de los cambios en la expresión de ARNm mediante PCR a tiempo real. Los resultados que hemos obtenido muestran que la exposición a BPA provoca cambios muy significativos en el funcionamiento de la célula β pancreática. A una dosis tan baja como 1 nM, el BPA modifica la forma del potencial de acción de las células β en respuesta a glucosa. A esta dosis de exposición, hallamos que la entrada de calcio estaba alterada en células β expuestas. Sin embargo, al incrementar la dosis de exposición, los cambios en la entrada de calcio no se detectaron, por lo que la relación entre la dosis de BPA y el efecto que describimos se produce de un modo no monotónico. El fenómeno de la nomonotonicidad aparece frecuentemente en la literatura en relación a los efectos provocados por la exposición a disruptores endocrinos. Así mismo, la exposición a dosis bajas de BPA altera muy significativamente la capacidad exocitótica de las células β y la secreción de insulina. Nuestros resultados sugieren que el BPA altera la entrada de calcio en células β pancreáticas a través de un mecanismo transcripcional no-clásico y monotónico. Nuestros resultados empleando agonistas específicos y células de ratones “knockout”, sugieren que ERβ está implicado en la mediación de las respuestas a dosis bajas de BPA. La discrepancia entre la nomonotonicidad en la entrada de calcio y la monotonicidad del efecto transcripcional sugiere la existencia de otro mecanismo modulado por dosis más altas de BPA que actúa regulando la entrada de calcio de forma opuesta. Nuestros resultados sugieren que la activación de ERα a dosis altas tiene efectos opuestos a los de ERβ sobre la entrada calcio. El solapamiento de estos efectos opuestos a través de ERβ y ERα tendría como consecuencia la aparición de la nomonotonicidad.