Potenciación del efecto de la radioterapia mediante inhibición de vías de señalización relacionadas con la supervivencia celular

Résumé

La radioterapia constituye un tipo de tratamiento frecuentemente utilizado en tumores sólidos, como los de próstata y pulmón. Las células tumorales irradiadas activan la expresión de genes relacionados con vías intracelulares de supervivencia, entre las que se encuentran las cascadas de señalización activadas por EGFR, Her-2, VEGFRs, PDGFRs y Akt. La sobreexpresión de estos genes se ha relacionado con la radiorresistencia. Por otro lado, la radioterapia puede causar diverso grado de toxicidad, al afectar a tejidos circundantes al tumor. Esto supone una limitación al tratamiento que podría ser resuelta mediante la combinación con fármacos antitumorales que permitieran reducir la dosis de radioterapia sin perder eficacia terapéutica. Diversos estudios sugieren que el bloqueo selectivo de las vías de supervivencia celular mencionadas anteriormente podría dar lugar a un efecto radiopotenciador. Por tanto, una estrategia terapéutica basada en la coadministración de dosis bajas de fármacos inhibidores de esas vías junto con radioterapia aumentaría el índice terapéutico, al conseguir simultáneamente un incremento de la eficacia antitumoral sin aumentar la toxicidad. La inhibición de vías relacionadas con los receptores tirosina quinasa VEGFR/PDGFR (mediante el uso de sunitinib®, Pfizer) y EGFR/Her-2 (mediante lapatinib®, GlaxoSmithKline), así como el bloqueo de las vías de PI3K/Akt/mTOR (mediante el nuevo compuesto Palomid 529®, Sherris Pharma) y HIF-1α/ERK1/2 (utilizando 2-metoxiestradiol, Panzem®, EntreMed) resultaría en una potenciación de la radioterapia, en modelos animales de cáncer de próstata y pulmón. Estos fármacos han demostrado en ensayos preclínicos tener eficacia antitumoral con poca toxicidad asociada al tratamiento. Para las vías de VEGFR/PDGFR, PI3K/Akt/mTOR y HIF-1α/ERK1/2 se plantea utilizar el modelo de líneas celulares PC-3 y/o DU 145 de cáncer prostático, ya que dichas dianas terapéuticas están hiperactivadas en estas células. En cambio, para el análisis de la radiopotenciación relacionada con los receptores EGFR/Her-2 se plantea utilizar como modelo la línea celular A549 de cáncer de pulmón, que expresa ambos receptores.