Aproximación a la individualización terapéutica en pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado

Resum

A pesar del descenso global en la incidencia del cáncer gástrico (CG) observado en las últimas décadas, ha tenido lugar un incremento en el número de casos de CG proximal en países occidentales. Dentro de las causas de desarrollo del CG se han descrito tanto factores genéticos como medioambientales. En el momento del diagnóstico más del 65% de los pacientes presentan tumores T3-4 y hasta el 80% sufre afectación de los ganglionar, lo que imposibilita una resección quirúrgica completa (R0). La supervivencia global (SG) a 5 años del CG localmente avanzado tratado con un enfoque quirúrgico exclusivo es del 30%. Por ello, se han evaluado distintas estrategias de tratamiento complementarias a la cirugía como la quimio-radioterapia (QT-RT) adyuvante, la quimioterapia perioperatoria (QT) y la QT adyuvante, que han demostrado un beneficio en la SG frente a un enfoque quirúrgico exclusivo en varios estudios aleatorizados. El empleo de QT-RT preoperatoria se ha asociado a unas respuestas histopatológicas y a unos tiempos de supervivencia prometedores, aunque la mayor parte de las series tienen un seguimiento corto. Algunas ventajas potenciales del tratamiento neoadyuvante podrían ser un mayor cumplimiento del tratamiento y un incremento en las respuestas histológicas, algo que podría impactar en la supervivencia. Algunos trabajos han sugerido que el estadio TNM tras la terapia neoadyuvante (ypTNM) determina en gran medida la SG. Nos planteamos entonces analizar el impacto a largo plazo de un programa de QT-RT en pacientes exclusivamente con CG, así como un análisis más detallado de factores histopatológicos potencialmente relacionados con el tipo de tratamiento neoadyuvante y con la SG. Por otro lado, a día de hoy el planteamiento terapéutico para los pacientes con CG continúa siendo heterogéneo, por lo que la búsqueda de herramientas dirigidas a conseguir una individualización terapéutica, parece prioritaria. En esta línea, los modelos computacionales de tipo farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) poblacional, permitirían establecer la relación entre el tipo de tratamiento neoadyuvante (QT o QT-RT), el patrón predominante de recaída y la supervivencia a largo plazo. Los resultados de la presente tesis doctoral han sugerido que el tratamiento de pacientes con CG localmente avanzado mediante un abordaje multidisciplinar basado en QT de inducción, QT-RT concurrente y cirugía logra una tasa de R0 del 95% y una mediana de SG de 47 meses. El perfil de toxicidad presentado a un esquema neoadyuvante que incluya QT-RT es manejable aunque requiere de una monitorización clínica estrecha y de una selección de pacientes restrictiva. En segundo lugar, en el tratamiento del CG localmente avanzado, la QT-RT neoadyuvante incrementa la probabilidad de alcanzar una respuesta histopatológica en el tumor primario y en los ganglios linfáticos, frente a un esquema que incluya QT neoadyuvante exclusiva. El estadio ganglionar patológico tras tratamiento neoadyuvante es un factor pronóstico independientemente del estadio ganglionar al diagnóstico. Por otra parte, la supervivencia de pacientes sin afectación ganglionar inicial, es excelente independientemente de la terapia preoperatoria administrada. En este sentido, una estadificación inicial de la afectación ganglionar más precisa favorecería el establecimiento de un algoritmo terapéutico individualizado para estos pacientes, evitando la administración de un tratamiento intenso y no exento de efectos adversos como la radiación. Por último, la modelización de tipo PK/PD no ha permitido describir la evolución de la respuesta tumoral ni en qué medida cambios en el tratamiento podrían alterar el perfil de dicha respuesta en nuestra serie de pacientes con CG localmente avanzado desde el diagnóstico hasta la cirugía. El análisis ha estado enormemente condicionado por la falta de correlación entre la estadificación clínica y patológica.