Fenotipado conductual y molecular de los circuitos implicados en el comportamiento de dominancia social.

Resumen

Las jerarquías sociales tienen un impacto en la manera que un individuo se relaciona con su ambiente. En este trabajo hemos buscado caracterizar los estados internos que pueden surgir como resultado de la posición de un individuo en una jerarquía. Analizamos la locomoción, el estrés y la ansiedad en ratones machos de diferente rango social, así como el análisis de expresión génica en la corteza prefrontal medial (mPFC) y la neurogénesis hipocampal adulta. Hemos descrito la expresión diferencial de un subconjunto de receptores vomeronasales y olfativos en mPFC. Confirmamos por PCR cuantitativa en tiempo real la sobreexpresión de Vmn1r232 en individuos dominantes, así como la sobreexpresión de algunas proteínas G olfativas en subordinados. Después estudiamos el papel de los receptores vomeronasales tipo 1 (V1R) en el comportamiento de dominancia mediante el uso de un knockout condicional de la subunidad Gαi2 en el órgano vomeronasal, una proteína G acoplada a los receptores V1R. Descubrimos que, en ausencia de experiencia social previa, la eliminación de Gαi2 promueve ganar en una competición social novedosa con un ratón control desconocido, pero no tuvo efecto en una jerarquía establecida con genotipos mixtos. Luego, nuestro objetivo fue analizar si los compuestos presentes en la orina de los ratones dominantes pueden cambiar la jerarquía de dominancia y promover un comportamiento competitivo. Descubrimos que la orina de los dominantes vertida en los subordinados no tiene ningún efecto en una jerarquía establecida, pero promueve la victoria de los ratones subordinados cuando compiten con un ratón desconocido. Se ha demostrado que la información sobre la experiencia social se almacena en el área de CA2 del hipocampo. Por lo tanto, finalmente estudiamos el papel del área de CA2 en la conducta de dominancia mediante inhibición farmacogenética (DREADD) y activación optogenética de CA2 dorsal mediante el uso del ratón transgénico Amigo2-Cre. Analizamos los efectos de la manipulación de CA2 en los dos paradigmas de dominio social (agudo y crónico, con ausencia y presencia de historia social, respectivamente) descritos previamente. Descubrimos que la inhibición específica a través de la inyección intraperitoneal de Clozapina-N-óxido (CNO) de CA2 promovió la disminución del rango social en comparación con los vehículos, pero no tuvo efecto en un encuentro competitivo inicial con un específico. Por el contrario, la activación de CA2 no modificó la jerarquía establecida, pero promovió la derrota de intermedios y subordinados con ratón control desconocido. Por último, nuestro objetivo fue caracterizar la influencia que tiene el rango social en el comportamiento social y también como modulador de la respuesta a estímulos ambientales como la interacción con una hembra y la exposición al ejercicio físico. En condiciones basales, encontramos que tanto los animales subordinados como los dominantes presentan un comportamiento de sociabilidad normal. Descubrimos que si bien la exposición a una hembra induce cambios sutiles en la sociabilidad de los animales dependiendo de su rango, 3 semanas de ejercicio físico rodante alteraron significativamente la preferencia social de los animales subordinados. Además, encontramos que el ejercicio físico aumentó la proteína ERK fosforilada en ratones dominantes pero no produjo cambios en la neurogénesis hipocampal adulta dependientes de rango. En resumen, identificamos dos tipos diferentes de exhibición de dominio que dependen de la presencia de antecedentes sociales previos, y presumiblemente pueden reclutar circuitos diferentes. En conclusión, en este trabajo hemos descrito el rol de determinadas regiones del cerebro en diferentes etapas de la jerarquía social en desarrollo, y descubrimos que una vez que la jerarquía es estable, la posición social en una jerarquía puede alterar la forma en que un individuo responde a estímulos ambientales.