Identificación y estudio de nuevos mecanismos moleculares implicados en la morfogénesis epitelial: mecanotransducción, orientación del huso mitótico y endocitosis

Abstract

Las células epiteliales son el tipo celular arquetípico en la evolución de los metazoos. La polaridad epitelial es evidente en la organización de distintos dominios de membrana que cumplen funciones esenciales en el animal. Los tejidos epiteliales presentan frecuentemente involuciones y ramificaciones dentro del cuerpo animal, en forma de tubos, que ayudan a proteger dichas funciones fisiológicas de posibles daños provenientes del entorno, y ayudando a regular y aumentar la superficie de intercambio de sustancias con el entorno. La morfogénesis epitelial es el proceso por el cual las células epiteliales proliferan y organizan la arquitectura tridimensional del órgano definitivo, y durante la cual el fenotipo polarizado se genera y se mantiene. Utilizando el modelo in vitro de células MDCK cultivadas en tres dimensiones, y el modelo in vivo de la morfogénesis del intestino en el pez cebra, nos hemos propuesto estudiar nuevos mecanismos necesarios para la morfogénesis epitelial en vertebrados. Primero, mediante el uso de microsuperficies adhesivas (micropatterns), hemos caracterizado que el confinamiento espacial de la adhesión celular proporciona señales mecanofísicas fundamentales para la adquisición de la polaridad epitelial. Segundo, mediante el estudio de la regulación de la GTPasas monomérica Cdc42, esencial para el generación de la polaridad celular, hemos establecido que la orientación del huso mitótico durante la división celular es necesaria para la formación del lumen de los órganos epiteliales en tres dimensiones. Por último, hemos caracterizado la función de un grupo de genes inducidos específicamente durante la morfogénesis epitelial en tres dimensiones in vitro e in vivo, en el modelo del pez cebra, y de este modo hemos determinado que el proceso de endocitosis controla la polaridad y la proliferación celular y se encuentra finamente regulado en el tiempo y en el espacio para dar lugar a la formación de órganos epiteliales especializados. En resumen, hemos señalado y comprendido el papel fundamental de tres mecanismos celulares que no habían sido previamente relacionados con el proceso de morfogénesis epitelial en vertebrados. Además, algunos de estos mecanismos son comunes a más de un tipo de órgano epitelial, y por lo tanto proporcionan un conocimiento esencial sobre cómo se regulan la polaridad y la proliferación durante el desarrollo, y sugieren nuevas vías de estudio para entender los procesos de pérdida de polaridad y displasia durante la aparición de carcinomas.