Análisis de Gasdermina B como marcador de respuesta a tratamiento y nueva diana terapéutica en tumores HER2+

Résumé

Los tumores de mama y gastroesofágicos con amplificación/sobre-expresión del oncogén ErbB2 (Her2neu, Her2), denominados HER2+, se caracterizan por su elevada agresividad y mal pronóstico. Estos tumores se tratan con inmunoterapias dirigidas contra el receptor HER2 (como trastuzumab) o con inhibidores tirosina quinasa (como lapatinib). Sin embargo, la tasa de éxito de dichos tratamientos, en términos de beneficio clínico, es inferior a lo esperado, ya que algunos tumores no responden desde el inicio (resistencia innata) y otros dejan de hacerlo durante el tratamiento (resistencia adquirida). Por tanto, la identificación de los mecanismos moleculares que promueven esta resistencia, y la identificación de biomarcadores que predigan la respuesta terapéutica son retos clínicos de gran interés. En este sentido, nuestro grupo ha descrito recientemente que la amplificación y/o sobre-expresión del gen Gasdermina B (GSDMB) es un biomarcador de mal pronóstico en cáncer de mama HER2+, y específicamente se relaciona con peor respuesta a terapia y presencia de metástasis. Además, hemos demostrado que su sobre-expresión incrementa la migración e invasión celular en células de cáncer de mama. GSDMB pertenece a la familia de proteínas citoplásmicas Gasdermina, que han sido implicadas en diversos procesos biológicos, pero cuya función principal parece ser la regulación de diferentes tipos de muerte celular como piroptosis, necrosis y apoptosis, así como producir daño mitocondrial y autofagia. En base a estos antecedentes, la presente tesis ha tenido como objetivo global analizar a nivel molecular y celular el papel funcional de GSDMB en resistencia a terapias anti-HER2 en cáncer de mama y gástrico. Así, comprobamos que el incremento de la expresión de GSDMB se asocia con menor respuesta específicamente a tratamientos anti-HER2 en diversos modelos preclínicos y celulares. A nivel molecular, demostramos que GSDMB participaría, de forma directa o indirecta, en la activación de autofagia de supervivencia en respuesta a lapatinib. De hecho, en células resistentes a lapatinib y que presentan altos niveles de GSDMB, al inhibir la autofagia se produce un incremento en la sensibilidad a este fármaco y de la muerte celular. Por tanto, dada la implicación de GSDMB en promover resistencia a fármacos anti-HER2, en segundo lugar nos centramos en evaluar la aplicabilidad de GSDMB como nueva diana terapéutica. En este sentido, nuestros datos indican que el silenciamiento de GSDMB a nivel de mARN es capaz de aumentar la tasa de respuesta al tratamiento. Además, la liberación intracelular del anticuerpo especifico anti-GSDMB, mediante el uso de novedosos nanotransportadores, es capaz de reducir la migración celular in vitro y el tamaño y peso tumoral in vivo de células HER2+/GSDMB+. En resumen, nuestros datos validan la implicación de GSDMB como mediador de resistencia terapéutica y abren nuevas líneas de investigación para afianzar su relevancia como nueva diana terapéutica, cuya inhibición/bloqueo en tumores agresivos podría suponer un beneficio clínico para los pacientes oncológicos con pronóstico adverso.