Efectos de la acumulación del péptido Beta amiloide en tejido cerebral de ratones PS1xAPP modelos de la Enfermedad de Alzheimer

Resumen

Esta enfermedad se ha convertido en el tercer problema de salud más grave en los países desarrollados (detrás de los accidentes cardiovasculares y el cáncer). Existen alrededor de 800.000 enfermos diagnosticados en España y 45 millones a nivel mundial. Aunque parezca imposible, estas cifras sufrirán un incremento en el futuro debido al aumento progresivo de la esperanza de vida actual, al envejecimiento de la población, de forma que se pronostica que en el año 2050 unos 115 millones de personas en el mundo se encontrarán afectadas por esta enfermedad. Por todo esto la EA es un gran problema de salud pública, agravado por el elevado coste económico, sanitario y social que supone el cuidado de un enfermo de EA. Esta enfermedad se caracteriza por unos rasgos anatómico patológicos distintivos. Por un lado están las alteraciones macroscópicas, entre las que podemos encontrar: atrofia cortical severa, adelgazamiento de las circunvoluciones y ensanchamiento de los surcos, engrosamiento de las meninges, dilatación de las cavidades ventriculares, disminución del bulbo olfatorio y pérdida de peso y volumen cerebral; y por otro las microscópicas, que incluyen: son los agregados proteicos extracelulares en forma de placa del péptido β-amiloide, los ovillos neurofibrilares intraneuronales de la proteína TAU hiperfosforilada, la disminución del número de sinapsis y la degeneración neuronal en las áreas cerebrales afectadas. Es de vital importancia el estudio de cómo surge y progresa la patología de EA, para poder identificar posibles dianas terapéuticas que permita el desarrollo de fármacos que impidan, o al menos retrase, la progresión de la enfermedad. Para tal fin se han desarrollado los modelos animales de la Enfermedad de Alzheimer. En los últimos años se están desarrollando mucho de estos modelos, y aunque ninguno de ellos reproduce la totalidad de la patología de EA observada en humanos, están proporcionando una valiosa información sobre la patogénesis de la misma. Nuestro trabajo se desarrolla con el modelo transgénico PS1M146L/APPSL (las formas mutadas de los genes humanos presenilina y de la proteína precursora del péptido β-amiloide, mutaciones detectadas en casos de Alzheimer familiar). Atendiendo a la hipótesis inflamatoria, que propone que ésta contribuye a la patogénesis inicial de la EA hemos caracterizado la respuesta microglial en el hipocampo de estos animales, en relación con la aparición y acumulación del péptido β-amiloide y de sus distintas especies (ya sea en placas extracelulares insolubles, o de las formas oligoméricas solubles que pueden difundir por todo el parénquima). Nuestros datos muestran una coexistencia espacio-temporal de la activación de la microglía con la acumulación de placas extracelulares (desde edades tempranas), pero también con el inicio de la aparición y acumulación de las formas solubles de Aβ (a edades más avanzadas), generando ambas formas de Aβ un fenotipo de activación totalmente antagónicos en las células microgliales. El estudio ha continuado con la evaluación del efecto que tiene las fracciones solubles extracelulares (fracciones S1) obtenidas de la corteza de los ratones PS1xAPP de distintas edades sobre la vía pro supervivencia PI3K-Akt- GSK-3β. Las fracciones S1 de animales jóvenes, en las cuales aún no se detectan formas oligoméricas solubles del péptido Aβ, activan esta ruta generando un ambiente neuro-protector; mientras que las fracciones S1 de animales viejos las inhiben, haciendo más vulnerables a las neuronas. Teniendo en cuenta la importancia de estas formas solubles de Aβ, hemos realizado estudios de los protocolos actuales que se llevan a cabo para su determinación en tejidos post mortem, ya que es importante poder evaluar correctamente la presencia fisiología de los mismos en el parénquima cerebral. Para terminar hemos realizado un tratamiento crónico con Litio en nuestro modelo PS1xAPP, a edades tempranas, incluso antes de que comience la patología de Aβ (3 meses) para su posible uso como terapia preventiva en personas con riesgo de padecer EA, o con deterioro cognitivo leve.