Implicación de las caspasas-3 y -8 en el trastorno del espectro autista y la enfermedad de Parkinson

Resumen

El trastorno del espectro autista (TEA) y la enfermedad de Parkinson (EP) son dos desórdenes neurológicos que presentan elevada prevalencia con un coste socioeconómico importante y una fuerte carga para los pacientes y sus familiares, por lo que sus causas son un importante objeto de estudio. Estos dos desórdenes tienen en común la implicación del sistema dopaminérgico (DAérgico). Se ha demostrado que las caspasas asesinas, entre ellas caspasa-3 y caspasa-8, tienen otras muchas funciones aparte de su conocida participación en fenómenos de apoptosis. Así, por ejemplo, nuestro grupo es el primero en demostrar que a nivel neuronal las caspasas asesinas juegan un importante papel en el neurodesarrollo y en la homeostasis neuronal del sistema DAérgico. Con estos antecedentes, en el presente trabajo se han estudiado dos modelos animales delecionados en caspasa-3 o caspasa-8 en el linaje catecolaminérgico; Caspasa 3f/d TH-IRESCre (Caspasa 3 floxeado/delecionado Tyrosine hydroxylase-internal ribosomal entry sequence) y Caspasa 8f/d TH-IRES-Cre, para así dilucidar el papel de estas caspasas en la funcionalidad y desarrollo del sistema DAérgico, así como su posible implicación en el TEA y la EP. Nuestro estudio muestra importantes alteraciones en las vías DAérgicas para ambos modelos animales, principalmente en la vía nigro-estriada, aunque se presumen posibles cambios en las vías mesolímbica y mesocortical. Además, los animales carentes de caspasa3 y caspasa-8 presentan rasgos fenotípicos muy acordes con el TEA, principalmente a nivel conductual, así como aspectos bioquímicos de este desorden que, de hecho, podrían justificar sus síntomas principales. Por ello, concluimos que la carencia de caspasa-3 o caspasa-8 en el linaje catecolaminérgico podría dar lugar a un modelo animal que mimetice algunas características biomoleculares y conductuales de esta enfermedad, completando los estudios existentes hasta ahora en cuanto a modelos animales para el TEA. Por otro lado, la muerte de las neuronas DAérgicas es la principal característica neuropatológica de la EP y la principal causante de sus síntomas. Además, existen evidencias de apoptosis extrínseca e intrínseca y de la implicación de las caspasas-3 y -8 durante la enfermedad. Para nuestro estudio se utilizó un modelo animal sub-agudo de EP por tratamiento con la neurotoxina 1-metil-4-fenil,6-tetrahidropiridina (MPTP), que induce la muerte apoptótica DAérgica. Teniendo en cuenta la participación de las caspasas asesinas en la apoptosis de las neuronas DAérgicas que acontece a la EP y en la regulación de fenómenos de muerte celular, se postuló que la ausencia de las caspasas-3 y -8 en el linaje catecolaminérgico, podría proteger frente a la muerte neuronal DAérgica tras el tratamiento. Nuestro estudio muestra cómo la ausencia de caspasa-3 o caspasa-8 no protege frente a la depleción DAérgica tras el tratamiento, ya que los fenómenos de muerte celular continúan desarrollándose. De hecho, la ausencia de caspasa-3 parece ser especialmente perjudicial, ya que la muerte neuronal en estas condiciones se desvía a necrosis, con fenómenos inflamatorios asociados importantes, junto a una mayor degeneración neuronal DAérgica. La ausencia de caspasa-8 sin embargo, no produce cambios en la degeneración, ya que se desarrollan fenómenos de apoptosis intrínseca, normales en el modelo, evitando la respuesta inflamatoria.