Extractos de Agaricus bisporus como moduladores de la replicación del virus de la Hepatitis C y de la progresión de la fibrosis hepática, inflamación y estrés oxidativo. Papel del complejo NLRP3 inflamasoma en la enfermedad hepática

Abstract

La enfermedad hepática, cuya etiología es diversa, suele producirse como respuesta a la lesión hepatocelular crónica provocada, mayoritariamente, por el abuso de bebidas alcohólicas, aunque existen otras causas importantes, como las infecciones crónicas producidas por el virus de la hepatitis C (VHC) o las enfermedades relacionadas con el síndrome metabólico, como la enfermedad el hígado graso no alcohólica (EHGNA). Tanto la infección por virus, como la dieta alta en grasas, provocan daños crónicos lipotóxicos, de estrés oxidativo e inflamación hepática que activan a células estrelladas hepáticas, iniciándose un proceso de fibrosis, cirrosis y finalmente, hepatocarcinoma. Esta disfunción hepática se agrava con la ganancia inapropiada de función del complejo inflamasoma NLRP3, y a su vez, dicha disfunción puede retroalimentar la activación de este complejo. Asimismo, la infección por VHC se considera el catalizador primario para la disfunción hepática y activación del inflamasoma NLRP3, por lo que la regulación de cualquiera de estas vías podría evitar la progresión de estos procesos desencadenantes del daño hepático. Actualmente existen diferentes estrategias terapéuticas para frenar la infección por VHC. Sin embargo, la resistencia desarrollada por el virus a los diferentes fármacos, y el costoso acceso a los mismos por algunos países, hace necesaria la búsqueda de nuevas terapias frente a la hepatitis C. En cuanto a los tratamientos para la EHGNA y fibrosis, existen diferentes fármacos destinados a frenar los agentes que causan o agravan esta disfunción hepática, como la resistencia a insulina mediante tiazolidinedionas, o el estrés oxidativo mediante vitamina E. El problema se encuentra en que muchos de estos fármacos aún están en fase clínica. Recientemente ha surgido un interés en productos de origen natural como estrategia terapéutica para diversas enfermedades, como la hepática, debido a su contenido en compuestos bioactivos antioxidantes y antiinflamatorios, compitiendo por tanto con los fármacos actuales destinados a frenar la hepatitis C y la fibrosis hepática. El objetivo principal de este trabajo es el estudio de la afectación hepática desde diversas etiologías, como la infección por VHC y la EHGNA, haciendo énfasis en la progresión de fibrosis hepática, con el fin último de la búsqueda de nuevos tratamientos selectivos, preventivos y naturales basados en extractos de champiñones (Agaricus bisporus). Los resultados obtenidos han podido confirmar, por un lado, que los extractos de A. bisporus inhiben la replicación del VHC por medio de la inhibición de la proteasa NS3/4A de diferentes genotipos del virus (1b, 2a y 3a). La caracterización de los extractos señala como inhibidores a fracciones orgánicas de bajo peso molecular, destacando el antioxidante ergotioneina. Los extractos de A. bisporus, a su vez, son moduladores de la fibrosis, estrés oxidativo e inflamación hepática derivada de la enfermedad hepática por dieta alta en grasa. Los extractos de A. bisporus redujeron los marcadores de fibrosis (COL-1α-1, ACTA-2α, TPM2β), estrés oxidativo (SOD2) e inflamación (NOS2, MOMA-2) e incrementaron los niveles del factor protector GATA4, tanto en células estrelladas hepáticas (LX2) como en un modelo animal de dieta alta en grasa. Se piensa que estos extractos actúan a través de la regulación de las vías inflamatorias. Es por ello por lo que, en un modelo animal KO del complejo NLRP3 inflamasoma, se observó cómo marcadores fibróticos, de metabolismo lipídico y de estrés oxidativo se reducían en comparación a los controles, confirmando esta hipótesis. Por tanto, y como conclusión, los resultados obtenidos confirman que los extractos de A. bisporus atenúan el daño y la fibrosis hepáticos en células LX2 y en un modelo animal por dieta alta en grasa, efecto protector mediado por la regulación de las vías de inflamación y estrés oxidativo. Asimismo, son inhibidores de la replicación del VHC, una de las causas principales de la enfermedad hepática, siendo compuestos de bajo peso molecular (<3kDa) y carácter polar, los responsables de dicha inhibición. Por tanto, se propone el uso de extractos concentrados derivados de Agaricus bisporus como alternativa no tóxica, económica y preventiva frente a la infección por VHC y al desarrollo de la fibrosis enmarcada dentro de la EHGNA.