Plasticidad fisiológica de las células madre del cuerpo carotídeo adultocaracterización del linaje mesectodérmico

Zusammenfassung

El cuerpo carotídeo (CB), un órgano quimiosensor derivado de la cresta neural, permite la adaptación a la hipoxia crónica mediante neurogénesis y angiogénesis. Recientemente se ha descrito en nuestro grupo que ambos procesos son resultado de la actividad de una población de células madre neurales que residen en este nicho germinal. Éstas dan lugar a neuroesferas (NS) in vitro. Mediante análisis génico por microarrays de NS de CB enriquecidas en células indiferenciadas versus diferenciadas hemos hallado a la proteína CD10 como un marcador de progenitores de CB. CD10 es una metaloendopeptidasa que inactiva péptidos señalizadores a través de su dominio catalítico exterior, y paralelamente, interviene en proliferación, diferenciación endotelial y migración gracias a su dominio citoplasmático. La expresión de CD10 en CB co-localiza parcialmente con Nestina y/o GFAP, y los análisis del trazado del linaje celular han confirmado que las células CD10+ provienen del linaje de la célula madre del CB (CBSC) GFAP+. El aislamiento de células CD10+ mediante citometría de flujo incrementa la eficiencia de formación de NS. De manera relevante, los progenitores CD10+ se diferencian hacia células de músculo liso (SMA+) y células endoteliales (GSA I+), pero no se diferencian hacia células neuronales (TH+), indicando que los progenitores CD10+ están restringidos hacia el linaje mesectodérmico del CB. Dado que CD10 es un regulador angiogénico en otros tejidos, y la importante angiogénesis que tiene lugar en el CB en hipoxia mantenida, realizamos experimentos funcionales de esta proteína. Estos han revelado que la expresión de CD10 está regulada por la hipoxia en CB, y que CD10 controla la diferenciación endotelial de los progenitores CD10+, al menos a través de su actividad catalítica. Uno de los principales sustratos de CD10 es la endotelina-1 (ET-1), que es liberada en el CB en hipoxia. Es una citoquina pro-proliferativa y pro-angiogénica que incrementa el número de células CD10+ y los niveles de expresión de CD10 in vitro, además mediante análisis génico de mciroarrays hemos visto que ET-1 induce la diferenciación mesectodérmica de las CBSCs. En definitiva, los progenitores CD10+, restringidos al linaje mesectodérmico, tras el estímulo hipóxico, ven reducidos los niveles de expresión de CD10, reproduciéndose la activación de dichos progenitores y su consecuente diferenciación hacia células vasculares, que contribuyen a la angiogénesis que tiene lugar en el órgano en hipoxia crónica.