Oscilaciones lentas en la red cortical alteradauna caracterizacion de los modelos murinos 3xtg-ad, samp8 y fmr1ko

Resumen

A lo largo de esta tesis se ha llevado a cabo una caracterización detallada de la actividad de onda lenta ( <1Hz) generada bajo anestesia profunda en diferentes áreas corticales de tres modelos murinos de enfermedades en las que convergen alteraciones de la red cortical y déficits cognitivos. Uno de estos modelos, el modelo FmrlKO, reproduce el Síndrome X Frágil (FXS). Los otros dos modelos corresponden a modelos de la Enfermedad de Alzheimer (AD): el modelo 3xTg-AD, que reproduce la AD de origen familiar o inicio temprano (FAD), y el modelo SAMPS, que reproduce la AD esporádica o de inicio tardío (SAD). Al tratarse de una enfermedad degenerativa, la caracterización de la oscilación lenta en los modelos de AD se realizó a dos edades distintas, en el caso del modelo 3xTg-AD a los 7 y 20 meses de edad, y en el caso del modelo SAMPS a los 5 y los 7 meses de edad. Adicionalmente, se estudió la evolución de los parámetros de la SO durante el envejecimiento no patológico en animales control del modelo 3xTg-AD registrados a los 3, 7, 14 y 20 meses de edad. Con el objetivo de evaluar la sensibilidad de los parámetros de la SO a intervenciones que ya han reportado beneficios en estos modelos, también se caracterizó la actividad de onda lenta en animales SAMPS de 7 meses de edad que habían realizado un protocolo de ejercicio físico voluntario durante 8 semanas consecutivas, y en animales FmrlKO que presentaban una mutación adicional para expresar un menor número de receptores cannabinoides CB1. El trabajo realizado en esta tesis debe ser relevante para obtener un fenotipo de red en dichos modelos, que puede ser contrastado con el que está presente en humanos, pero también puede aportar indicios sobre los mecanismos subyacentes a la actividad de red alterada, que podría estar contribuyendo a los déficits cognitivos característicos de dichas enfermedades. El modelo de envejecimiento prematuro SAMPS y el modelo de la AD de origen familiar 3xTg-AD presentaron una disminución de la frecuencia de la oscilación lenta en relación a los animales control, provocada por una elongación de sus Up states pero sobretodo de sus Down states, que además fue acompañada de un aumento en la variabilidad del ciclo. Asimismo, en ambos modelos el espectro medio de potencia durante los Up states se encontró desplazado hacia las bajas frecuencias en relación a los animales control, alteración reminiscente de los cambios espectrales descritos en pacientes de la AD. Estas coincidencias se dieron al comparar los animales 3xTg-AD de 20 meses con los animales SAMPS de 5 o 7 meses, desfase temporal coherente con el envejecimiento acelerado que presenta el modelo SAMPS. Los cambios en la frecuencia de la oscilación lenta observados en los modelos de la AD fueron contrarios a los detectados en el modelo del FXS FmrlKO. En estos animales, la frecuencia de la oscilación lenta fue significativamente mayor que la de los control, en las cuatro áreas corticales estudiadas. La subexpresión del receptor cannabinoide CB1 (de ahora en adelante "tratamiento") fue efectiva reduciendo la frecuencia oscilatoria en los animales FmrlKO, anulando las diferencias entre los animales control y FmrlKO no tratados, mientras que tuvo el efecto contrario en los animales control. Estos cambios en la frecuencia oscilatoria estuvieron determinados por un acortamiento tanto de los Up states como de los Down states en los animales FmrlKO respecto a los control, acortamiento que fue rescatado por el tratamiento. También en contraposición a los datos obtenidos en los modelos de la AD, los animales FmrlKO presentaron una disminución del coeficiente de variación de la SO respecto a los animales control. Esta diferencia fue revertida por el tratamiento en las áreas corticales posteriores, mientras que en las áreas corticales anteriores fue menos efectivo atenuando las dilferenclas entre los animales control y FmrlKO no tratados en el área motora primaria y no teniendo ningún efecto significativo en el área prelímbica. Del mismo modo que sucedió en los parámetros anteriormente citados, el tratamiento tuvo el efecto contrario en los animales control, reduciendo el coeficiente de variación de la SO. El hecho de que las perturbaciones detectadas en relación a los animales control sean consistentes entre los dos modelos de la AD, y opuestas a las que presenta el modelo del FXS, podría estar indicando que algunos parámetros de la oscilación lenta se alteran de manera específica en función de la enfermedad examinada. Los resultados obtenidos sugieren que la red cortical de los modelos de la AD presenta un desbalance entre la excitación y la inhibición, estando inhibida en relación a la de los animales control. Por el contrario, las desviaciones detectadas en el modelo del FXS sugieren una red cortical hiperexcitable en este modelo, alteración que podría ser revertida por la subexpresión del receptor cannabinoide CB1. Aunque dicho tratamiento había demostrado un efecto beneficioso sobre varios de los síntomas principales de la enfermedad, la caracterización llevada a cabo a lo largo de esta tesis es la primera demostración de que puede revertir un fenotipo de red.