Análisis transcripcional de xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer de páncreas

Resum

El injerto de muestras de adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) en ratones para generar xenoinjertos derivados de paciente (PDX) es una plataforma muy prometedora para estudios biológicos y terapéuticos de esta enfermedad. Sin embargo, estos modelos todavía no están completamente caracterizados. En este trabajo medimos el impacto del ambiente murino en la expresión génica de las células humanas tumorales injertadas. Primero, desarrollamos un protocolo de análisis robusto para explorar los espacios de expresión génica usando perfiles de modelos PDX, tumores primarios y líneas celulares de ADP y carcinoma hepatocelular (CHC). Además, estudiamos la contribución de las células no tumorales a los perfiles de expresión y los espacios. Hemos completado el análisis con una caracterización funcional de los modelos PDX, incluyendo si los cambios son causados por el ambiente murino o por los diferentes pases. Finalmente, comparamos los modelos PDX derivados de tumor primario y de metástasis. Nuestro trabajo tiene tres implicaciones importantes. Primero, los modelos PDX de ADP (y de cáncer hepatocelular, CHC) mantienen similitudes a nivel de expresión con los tumores primarios, mientras que las líneas celulares derivadas de ADP y CHC son indistinguibles. Segundo, los cambios de expresión en los modelos PDX están relacionados principalmente con rutas biológicas que reflejan la pérdida de células humanas infiltrantes y la adaptación a un nuevo ambiente. Además, demostramos la estabilidad de los patrones de expresión génica a lo largo de los pases, indicando que los cambios se producen en las fases tempranas del proceso de adaptación. Tercero, los modelos PDX derivados de tumor primario y metástasis tienen perfiles de expresión muy similares y muestran una respuesta comparable en un conjunto de fármacos utilizados en cáncer de páncreas.