Un subgrupo de isoformas de los receptores de lipoforinas de Drosophila melanogaster interacciona con distintas afinidades con las lipoproteinas lipoforina y LTP en la membrana plasmática, mediando así la adquisición celular de lípidos neutros

Resumen

El estilo de vida sedentario sumado a nuevos hábitos de alimentación están generando a nivel mundial un incesante aumento de enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico y sus complicaciones, como por ejemplo la aterosclerosis. En mamíferos, tanto la adquisición celular de lípidos como su metabolismo están ampliamente estudiados, siendo los receptores de lipoproteínas de baja densidad o LDLR un componente fundamental para su regulación. En Drosophila, a pesar de ser un organismo modelo muy utilizado para afecciones derivadas del síndrome metabólico como la obesidad, se desconocen aspectos básicos de su metabolismo lipídico. En esta tesis, hemos esclarecido el mecanismo mediante el cual se transfieren los lípidos desde las lipoproteínas circulantes hasta tejidos periféricos como los discos imaginales y ovarios. La lipoforina es la lipoproteína mayoritaria en la hemolinfa y su interacción con distintos tejidos está mediada por los receptores de lipoforinas, homólogos al LDLR. Sin embargo, hemos demostrado que dicha interacción es principalmente indirecta y transitoria. Además de la lipoforina, en la hemolinfa hay otra lipoproteína circulante, aunque minoritaria, capaz de catalizar la transferencia de lípidos entre lipoproteínas y tejidos, denominada LTP. En esta tesis hemos demostrado que el reclutamiento del LTP por parte de los receptores de lipoforinas es el evento inicial que desencadena la adquisición de lípidos por las células. Esta interacción, de tipo fuerte, se produce únicamente con las isoformas de los receptores de lipoforinas que contienen el dominio LA1, y se incrementa por la presencia de 16 aminoácidos adyacentes, altamente conservados. Esta unión, a su vez, promueve la estabilización extracelular de la lipoforina en las membranas plasmáticas. Estos tres elementos: receptores de lipoforinas, LTP y lipoforinas, forman un intermediario funcional durante la transferencia de lípidos desde la lipoforina a la célula en un proceso que es independiente de su endocitosis. Además, hemos demostrado que las isoformas de los receptores de lipoforinas que median la toma de lípidos contienen un péptido señal atípicamente largo que lleva a unos menores niveles de traducción de estas isoformas. Desconocemos la repercusión funcional de esta menor traducción. Nuestros datos aclaran un aspecto central del metabolismo de lípidos en Drosophila. Mostramos que los receptores de lipoforinas tienen una función relacionada con la de los LDLR de mamíferos pero que, a pesar de su similitud, tienen un mecanismo de acción distinto. Ello evidencia aún más la versatilidad de la familia de los receptores LDLR a lo largo de la evolución y de las distintas especies.