Dynamics of Hedgehog signaling filopodia during Drosophila melanogaster epithelia morphogenesis

Resumen

La vía de señalización de Hedgehog (Hh) está altamente conservada y es esencial para el desarrollo de los organismos. Hh es un morfógeno que se dispersa desde el compartimento posterior (P) de células productoras hasta el compartimento anterior (A) de células receptoras en gradiente, activando diferentes genes diana dependiendo de la concentración que reciben de ligando. Hh es modificado por lípidos, confiriéndole hidrofobicidad y, por lo tanto, estando fuertemente anclada a membranas. En esta tesis hemos estudiado la señalización de Hh usando tejidos fijados de discos imaginales de ala de larvas de Drosophila melanogaster, así como histoblastos de abdomen de pupas in vivo para conocer mejor cómo tiene lugar el transporte y la señalización de Hh. En este trabajo demostramos que la señalización de Hh está regulada por la maquinaria de actina y de tráfico vesicular. El ligando Hh y el receptor Patched (Ptc) son transportados mediante vesículas a lo largo de estructuras filopodiales (citonemas) en la superficie basal del epitelio. Estos citonemas forman una red dinámica que es independiente de la presencia de Hh o Ptc. Los citonemas son fácilmente visibles cuando sobreexpresamos el co-receptor de Hh Interference hedgehog (Ihog), debido a su papel en la regulación de la dinámica de los citonemas, estabilizándolos. Dicha estabilización es independiente del homólogo de Ihog Brother of Ihog (Boi) y está regulada por los dominios fibronectina tipo III (FNIII) de Ihog. Además, Ihog retiene a Hh controlando así la extension del gradiente morfogenético de Hh. Finalmente, Ihog regulate los niveles de las integrinas en el borde anteroposterior entre las células productoras y receptoras de Hh mediante sus dominios FNIII, lo que sugiere que la interacción entre Ihog y las integrinas y/u otras proteínas o components de la matriz extracellular podrían ser responsables de la regulación de la dinámica de los citonemas, la retención de Hh y la formación del gradiente de señalización.