A dynamic Turing model of digit patterninga Turing mechanism modulated by positional information underlies digit specification

Resum

Esta tesis estudia la especificación de las extremidades durante el desarollo embrional de los vertebrados. En particular, se enfoca en el mecanismo genetico que controla el desarrollo de los dedos en la pata del raton. En términos mas generales, este trabajo estudia el desarrollo de los dedos como un sistema paradigmático para estudiar los mecanismo que regulan la formación de los diferentes tejidos durante el desarrollo embrional. Dos diferentes teorías se han propuesto para explicar la especificacion de los tejidos durante el desarllo: la teoria de informacion posicional de Lewis Wolpert [1] y el mecanismos de reacción difusión de Alan Turing [2]. El primero propone que las células consiguen activar diferentes genes a lo largo del espacio interpretando diferentes concentraciones de un gradiente. El segundo propone que dos o mas substancias difusibles pueden acabar formando en una pauta periódica de concentración a lo largo del espacio cuando ciertas logicas de regulación se cumplen. Con respecto al desarrollo de los dedos, estas dos teorías han sido propuestas para explicar con suceso diferentes experimentos. De un lado el modelo de información posicional se ha usado para explicar la duplicación de dedos que se observa cuando el gradiente de Sonic Hedge Hog, que normalmente es expresado a partir de la parte posterior del miembro, está expresado también en la parte anterior. De otro lado el mecanismo de reacción difusión de Turing es capaz de explicar experimentos como la formación de dedos en miembros hechos por celulas mesenquimales re-agregadas a partir de otros miembros y la formacion de nuevos dedos en el caso de miembros con crecimiento ectopico. Este trabajo usa un enfoque de biología de sistemas para estudiar como estas dos teorías pueden ser combinadas para explicar la formación de la pauta de los dedos. Como primer resultado, el estudio muestra como algunos de los genes Hox expresados en los miembros controlan la longitud de onda de los dedos. La eliminación de estos genes en los miembros resulta en un aumento del numero de dedos que se puede explicar como una reducción de la longitud de onda del mecanismo de reacción difusión que controla los dedos [3]. En segundo lugar, este estudio muestra como es posible crear un modelo dinámico de crecimiento de los miembros basado en datos clónicos de movimiento de los tejidos y en la descripción de la trayectoria morfologica de los miembros. [4]. Finalmente, el estudio muestra como este modelo dinámico puede ser usado para identificar los genes que implementan el mecanismo de reacción difusión de los dedos regulando el factor de transcripción Sox9. Creando un modelo dinámico, este trabajo demuestra que Bone Morphogenetic Proteins y Wnts regulan la expresión de Sox9 en los dedos en conjunto con genes Hox y Fibroblast Growth Factor que actúan como señales de información posicional modulando el mecanismo de reacción difusión. 1 - Positional information and the spatial pattern of cellular differentiation - L. Wolpert (1969) Journal of theoretical biology 2. -The Chemical Basis of Morphogenesis - A. Turing (1952) Philosophical Transactions of the Royal Society of London. 3 - Hox Genes Regulate Digit Patterning by Controlling the Wavelength of a Turing-Type Mechanism - S. Rushikesh et al. (2012) Science 4 - A computational clonal analysis of the developing mouse limb bud - L. Marcon (2012) PLoS CB