Impacto de la infección por el VIH en el desarrollo de la enfermedad hepática grasa y análisis de los condicionantes genéticos involucrados en la población infectada

Resum

La enfermedad hepática grasa (EHG), y en concreto la enfermedad hepática no alcohólica (EHGNA), constituye la causa principal de enfermedad hepática crónica en el mundo estimándose su frecuencia en la población general caucásica en un 25%. La EHG abarca desde la simple presencia de grasa en el hígado, sin ninguna complicación adicional, hasta fases más avanzadas como la esteatohepatitis (EH) o el carcinoma hepatocelular (CHC), que suponen un grave problema de salud. Los factores metabólicos, sobre todo la obesidad, son los que más condicionan el desarrollo de la EHG. Además, se ha demostrado que tiene una alta heredabilidad, identificándose variantes génicas, como la del gen PNPLA3, que aumentan la susceptibilidad a padecerla. La EHG es muy frecuente en las personas que viven con el VIH (PVIH) (40%-70%). La razón por la que esto ocurre no está aclarada, aunque tampoco se han realizado estudios comparando las frecuencias de la enfermedad en individuos infectados y no infectados por el VIH de una misma población. Diferentes estudios han demostrado que la obesidad también es el principal factor asociado al desarrollo de la EHG en esta población. Para explicar la aparente mayor frecuencia de la EHG en estos individuos se ha hipotetizado que la propia infección por el VIH podría estar implicada en esta mayor susceptibilidad. Sin embargo, esto no se ha demostrado. Además, los factores genéticos de susceptibilidad identificados en la población general no parecen tener efecto en las PVIH, lo que sugiere que deben existir otros condicionantes genéticos específicos de la población de infectados para una enfermedad con tan alta heredabilidad. Su identificación podría ayudar a clasificar a estos individuos según su riesgo y establecer las bases para el diseño de estrategias terapéuticas aplicables específicamente a esta población. Por tanto, los objetivos de esta tesis fueron, por un lado, analizar si la infección por el VIH era un factor independiente de desarrollo de la EHG, y por otro, analizar si existen condicionantes genéticos específicos de susceptibilidad a la EHG en la población de PVIH. El primer objetivo se analizó en una población de 574 infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) de los que el 43% estaban coinfectados por el VIH. No hubo diferencias en la frecuencia de la EHG entre infectados y no infectados por el VIH. No se identificó la infección por el VIH como un factor de riesgo independiente para desarrollar la EHG. No obstante, en el análisis multivariante, el índice de masa corporal (IMC), la edad y la infección con el genotipo 3 del VHC se asociaron de forma independiente con la presencia de EH. Para el segundo objetivo se llevó a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en 474 individuos infectados por el VIH de los que el 39% presentaban la EHG. No se identificó ningún polimorfismo, gen o ruta molecular asociada de forma estadísticamente significativa a la EHG. A pesar de ello se identificaron señales sugestivas de estar asociadas que necesitan de una validación externa. Por todo lo anterior concluimos, primero, que la infección por el VIH per se no condiciona el desarrollo de la EHG. La supuesta mayor prevalencia de la EHG en esta población puede ser debida a una infravaloración de la frecuencia de la enfermedad en la población general, por lo que se hace necesario estudios de prevalencia de esta enfermedad en nuestra población general. También concluimos, en segundo lugar, que los factores genéticos no parecen jugar un papel importante en el la susceptibilidad a la EHG en las PVIH. Sin embargo, hemos identificado señales específicas de bajo efecto para esta población que deben ser validadas. De confirmarse, estos resultados podrían esclarecer la etiología molecular de la EHG en personas infectadas por el VIH.