Fisiología de los receptores de glutamato en transmisión y plasticidad sinápticas en el hipocampo y el cerebelo de ratón

Résumé

Glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central de los mamíferos. Las acciones fisiológicas de glutamato están mediadas por la activación de sus receptores (ionotrópicos y metabotrópicos) y sistemas de señalización. Los receptores ionotrópicos de glutamato se clasifican en tres tipos, en función del agonista que los activa con mayor afinidad en receptores de tipo NMDA (NMDAR), de tipo AMPA (AMPAR) y receptores de tipo kainato (KAR). El glutamato participa en la transmisión sináptica normal, así como en los procesos de potenciación y depresión de larga duración que son considerados los correlatos celulares de los procesos de aprendizaje, memoria, neurodesarrollo, entrenamiento sensorial y otras funciones. En el presente trabajo se ha estudiado la fisiología de los receptores presinápticos de glutamato de tipo kainato en el hipocampo y el cerebelo de ratón y los mecanismos celulares que subyacen a dichas acciones. Así se observó la facilitación de la liberación de glutamato mediada por la activación de estos receptores en la sinapsis establecida entre las fibras paralelas y las células de Purkinje (PF-PuC) de cerebelo. En las sinapsis descritas, la facilitación observada se debe a la activación de KARs presinápticos permeables a calcio, es dependiente de los niveles de calcio citoplasmático e involucra a la cascada de señalización intracelular Ca2+-calmodulina/adenilato ciclasa (AC)/ adenosín monofosfato cíclico (cAMP)/Proteína quinasa A (PKA). Asimismo, se ha estudiado el efecto depresor de la transmisión glutamatérgica mediado por la activación de KARs presinápticos en la sinapsis PF-PuC de cerebelo y las sinapsis de las colaterales de Schaffer y Cornus Ammonis 2 (SC-CA2) de hipocampo de ratón. En el cerebelo esta depresión está mediada por KAR e involucra a la PKA. En el hipocampo necesita el correcto funcionamiento de la PKA y proteínas G. En este trabajo también se han estudiados los mecanismos moleculares y celulares de la Spike timing depend plasticity (STDP). Tanto de depresión de larga duración (t-LTD) como potenciación de larga duración (t-LTP). Así se observó una t-LTD en las sinapsis SC-CA1 de hipocampo, que es evidente hasta la tercera semana posnatal en ratones, desapareciendo durante la cuarta semana. En etapas más maduras, se encontró que el protocolo que inducía t-LTD indujo t-LTP. Se ha caracterizó esta forma de t-LTP y los mecanismos involucrados en su inducción, así como también los que impulsan este cambio de t-LTD a t-LTP. Se observó que esta t-LTP se expresa presinápticamente en las sinapsis CA3-CA1, como lo demuestra el análisis del coeficiente de variación, del número de fallos, la relación de pulsos pareados y el análisis de respuestas miniatura. Además, esta forma de t-LTP presináptica no requiere NMDAR, sino la activación de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR), la entrada de Ca2+ en la neurona postsináptica a través de canales de Ca2+ dependientes de voltaje de tipo L y la liberación de Ca2+ de organulos intracelulares. El óxido nítrico (NO) también se requiere como mensajero de la neurona postsináptica. De manera crucial, se requiere la liberación de adenosina y glutamato por parte de los astrocitos para la inducción de esta t-LTP y para el cambio de t-LTD a t-LTP. Por lo tanto, se ha descubierto un cambio durante el desarrollo de la transmisión sináptica de t-LTD a t-LTP en las sinapsis CA3-CA1 del hipocampo en las que los astrocitos juegan un papel central revelando una forma de LTP presináptica y los mecanismos para su inducción.