Caracterización de modelos de animales modificados genéticamente para Loxl2 en la fisiología y en la progresión de carcinomas

Resumen

El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo, siendo la metástasis la responsable del 90% de las muertes por esta enfermedad. La metástasis conlleva una serie de etapas que implican invasión, diseminación y colonización de órganos distantes. En el contexto de la progresión de carcinomas, la pérdida del fenotipo epitelial y la adquisición de un fenotipo mesenquimal, un proceso conocido como transición epitelio-mesénquima (TEM), se considera esencial para la invasión y otras etapas de la metástasis. La pérdida de cadherina-E es un evento clave de la TEM, habiéndose descrito numerosos factores de transcripción represores de cadherina-E e inductores de TEM, como Snail1. Trabajos previos de nuestro grupo identificaron a la lisil oxidasa-like 2 (LOXL2) como un regulador positivo de la estabilidad de Snail1 y como inductor de TEM, incluso de manera independiente de Snail1. LOXL2 pertenece a la familia de lisil oxidasas, formada por un conjunto de proteínas cuya función clásica es catalizar el entrecruzamiento de las fibras que componen la matriz extracelular (MEC), participando en procesos fisiológicos y patológicos, como la fibrosis o el cáncer. Sin embargo, en los últimos años, numerosos estudios, incluidos los de nuestro grupo, han demostrado la implicación de LOXL2 en procesos intracelulares, como la transcripción génica. Además, nuestro laboratorio describió la sobreexpresión de LOXL2 intracelular como un nuevo marcador pronóstico de carcinomas escamosos (SCC) de laringe, así como su asociación con la metástasis de carcinomas basales de mama. Con el objetivo de profundizar en las capacidades multifuncionales de LOXL2, en el presente estudio se han generado modelos genéticos de ganancia y pérdida de función de Loxl2 en ratón. Los resultados obtenidos muestran que la deleción constitutiva de Loxl2 provoca letalidad perinatal asociada, en algunos casos, con defectos cardiacos congénitos y/o distensión de los vasos sanguíneos hepáticos. Por otro lado, la sobreexpresión constitutiva de Loxl2 provoca esterilidad en machos debido a disfunciones en el epidídimo y degeneración testicular. La contribución de Loxl2 a la progresión tumoral y la metástasis se ha estudiado en ambos modelos genéticos en dos sistemas experimentales: a) carcinogénesis química de piel inducida por DMBA/TPA, y b) el modelo de cáncer de mama Polyoma Middle T (PyMT). Los resultados obtenidos en la carcinogénesis de piel demuestran la implicación de Loxl2 en la iniciación y progresión maligna actuando como inhibidor de la diferenciación de papilomas a través, al menos en parte, de la regulación negativa de la vía de señalización de Notch. Por otra parte, los estudios en el modelo PyMT demuestran un papel esencial de Loxl2 para la generación de metástasis pulmonares y del nicho pre-metastásico, regulando la movilización de células progenitoras mieloides y la expresión de varias citoquinas, como S100A8/S100A9. Parte de las funciones de Loxl2 durante la metástasis de cáncer de mama se ejercen a través de mecanismos intrínsecos a las células tumorales y de un modo independiente a la remodelación de la matriz extracelular (MEC) que rodea al tumor primario.