Papel del factor de transcripción gata4 en la reversión de la fibrosis hepática

Abstract

La fibrosis hepática y su estado más avanzado, la cirrosis, es el producto final de la mayoría de enfermedades hepáticas y suponen un riesgo alto para el desarrollo de hepatocarcioma. Las enfermedades hepáticas son causantes del 2% de la mortalidad mundial con un aumento creciente de la incidencia del 10,3% desde el año 2005. Las principales causas que provocan el daño hepático son la infección por el virus de la hepatitis B y C, el consumo crónico y abusivo de alcohol, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), y en menor proporción las enfermedades autoinmunes como la cirrosis biliar primaria o la hepatitis autoinmune y ciertas enfermedades hereditarias como la enfermedad de Wilson. Las células hepáticas estrelladas son células mesenquimales situadas entre los hepatocitos y las células endoteliales. Tras un daño hepático, las células estrelladas se activan y son las mayores productoras de proteínas de la matriz extracelular que forman las cicatrices típicas del órgano fibrótico. Un proceso clave para la reversión de la fibrosis hepática es la inactivación de las células estrelladas hepáticas. El trabajo presentado en esta tesis está enfocado en las bases moleculares que controlan el fenotipo de este tipo celular. Estudios previos del grupo identificaron el factor de transcripción GATA4 como un factor importante en el mantenimiento de la quiescencia de las células estrelladas hepáticas en estadios embrionarios en modelo animal de ratón, así como en estadios adulto en humanos, donde se mostró una relación inversa entre los niveles de expresión de GATA4 y la progresión de la fibrosis hepática. En esta tesis se ha mostrado un papel conservado del factor de transcripción GATA4 en el mantenimiento de la quiescencia de las células estrelladas adultas mediante la inactivación del gen Gata4 en modelos de ratón. Los estudios de trazado de linaje en modelos de inducción de fibrosis hepática en ratones han mostrado que la expresión de Gata4 disminuye drásticamente tras el daño hepático y vuelve a reexpresarse durante la regresión de la fibrosis, indicando que GATA4 pudiera ser necesario para la regresión de la fibrosis. Los resultados presentados en esta tesis han mostrado que GATA4 es suficiente para inducir la regresión de la fibrosis hepática en ratones mediante la inactivación de las células estrelladas hepáticas. Los estudios moleculares y transcriptómicos sobre la contribución de GATA4 en la modulación del fenotipo de las células estrelladas hepáticas, de un estado activo a inactivo, han mostrado un nuevo gen diana de este factor de transcripción, el gen EPAS1, que codifica para le factor inducible por hipoxia HIF2α. El trabajo de esta tesis muestra que el factor HIF2α es un promotor de activación de las células estrelladas hepáticas y su expresión está directamente reprimida por GATA4. Esta regulación transcripcional entre GATA4 y EPAS1 explica, al menos en parte, el mecanismo por el cual GATA4 mantiene el estado quiescente de las células estrelladas. Los datos presentados en esta tesis suponen un avance en el conocimiento del desarrollo y progresión de la fibrosis hepática y apuntan al factor GATA4 y HIF2α como dianas en la búsqueda de terapias para esta enfermedad, incluyendo la búsqueda de potenciales agentes farmacológicos que induzcan la expresión o actividad de GATA4 y/o disminuyan la expresión o actividad HIF2α en las células estrelladas hepáticas.