Niveles elevados de SFRP1 en un modelo transgénico de ratón desencadenan neuroinflamación y pérdida de memoria

Resumen

El aumento de la esperanza de vida en la población ha generado un crecimiento significativo en la aparición de patologías neurodegenerativas asociadas a la edad, donde la más prevalente es la enfermedad de Alzheimer (EA). Por ello, es necesario comprender mejor los cambios moleculares y celulares que conducen al envejecimiento, con el fin de conseguir tratamientos que prevengan, retrasen y/o atenúen los trastornos asociados, como el deterioro cognitivo. Durante esta tesis hemos estudiado la posible implicación de SFRP1 como molécula responsable del envejecimiento cerebral. SFRP1 es una proteína secretable y altamente difusible implicada en senescencia e inflamación. Además, regula la vía de señalización de Wnt y modula negativamente ADAM10, una metaloproteasa encargada del procesamiento de múltiples sustratos, como la proteína precursora amiloide (APP) o proteínas relacionadas con inflamación y plasticidad sináptica. Estudios recientes de nuestro laboratorio, han demostrado que SFRP1 participa en la patogénesis de la EA, mostrando un aumento significativo de su expresión en extractos cerebrales de pacientes. Por el contrario, la neutralización de su actividad en un modelo murino de amiloidogénesis induce una mejora significativa en la acumulación de placas amiloides, neuroinflamación y plasticidad sináptica. Para definir si Sfrp1 tiene un efecto directo sobre la neuroinflamación y la plasticidad sináptica, independientemente de la generación de productos amiloideos tóxicos (Aβ), generamos un modelo transgénico murino que sobre-expresara Sfrp1 en astrocitos, GFAP-tTA/ TRE-Sfrp1. La caracterización de este modelo muestra un aumento significativo en su expresión dependiente del número de alelos. Con el envejecimiento, altos niveles de Sfrp1 inducen astrogliosis y microgliosis, así como un aumento en la expresión de marcadores de inflamación como tau-hiperfosforilado, fosfo-p38 y citoquinas pro-inflamatorias como TNFα. Los ratones GFAP-tTA/TRE-Sfrp1 presentan una disminución del mRNA de genes relacionados con la EA como neuroglobina, TMEM106b y CYP46A1. Estas alteraciones bioquímicas y morfológicas están asociadas a una reducción en la complejidad del árbol dendrítico de neuronas hipocampales y del número de espinas dendríticas, que además presentan modificaciones en su morfología. Estas alteraciones están asociadas a una disminución en sus capacidades cognitivas. En su conjunto, estos resultados indican que niveles elevados de Sfrp1 son capaces de provocar alteraciones moleculares y funcionales similares a las asociadas a procesos patológicos del envejecimiento cerebral, indicando que SFRP1 podría ser una buena diana terapéutica para frenar el progresivo deterioro cognitivo asociado.