Efecte modulador de la leptina i polifenols en la funció mitocondrial i metabolisme de la cèl·lula tumoral

Resumen

Las células cancerosas presentan características diferenciales tales como el mantenimiento de señales proliferativas, la evasión de la respuesta a los supresores tumorales, la resistencia a la apoptosis y la reprogramación metabólica para sostener una elevada proliferación. Los primeros estudios sobre el metabolismo de las células tumorales sugerían que, debido a una disfuncionalidad mitocondrial de estas células, la oxidación de la glucosa a lactato era la principal vía energética para la supervivencia tumoral. No obstante, en los últimos años se ha visto que las células cancerosas requieren de la presencia de mitocondrias funcionales, adquiriendo este orgánulo una mayor importancia en el metabolismo canceroso. La leptina, hormona secretada por el tejido adiposo, se ha considerado el nexo de unión entre la obesidad y el riesgo incrementado de padecer cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. En esta tesis nos planteamos como objetivo estudiar los efectos de la leptina en el cáncer de mama a nivel metabólico. Por otra parte, los polifenoles son compuestos consumidos a través de la dieta que actúan como antioxidantes a dosis bajas, evitando la aparición de estados cancerosos, mientras que a dosis elevadas desempeñan un papel prooxidante. En este sentido, otro objetivo de esta tesis fue estudiar los efectos de los polifenoles xantohumol (XN), 8-prenilnaringenina (8-PN) y resveratrol (RSV) sobre el metabolismo del cáncer de mama y colon. Para alcanzar estos objetivos se estudió: i) los efectos de la leptina sobre la dinámica y funcionamiento mitocondriales y metabolismo energético en la línea de cáncer de mama MCF-7; ii) la influencia de los polifenoles XN y 8-PN sobre el estrés oxidativo y funcionamiento mitocondrial en la línea MCF-7; y iii) los efectos del RSV en el funcionamiento mitocondrial y metabolismo energético en la línea de cáncer de colon SW620. Los resultados indican que la leptina promueve el funcionamiento mitocondrial en la línea de cáncer de mama MCF-7 a través de una mejora del control de calidad. Además, incrementa la oxidación de los ácidos grasos para mantener la producción de energía, mientras que la glucosa es destinada preferentemente hacia rutas biosintéticas. Así, la leptina induce una reprogramación metabólica que posibilita un mejor aprovechamiento de los sustratos metabólicos y una reducción del estrés oxidativo, confiriendo ventajas para la supervivencia celular. Por otra parte, el XN y la 8-PN modulan el estrés oxidativo de la línea MCF-7 a través de una regulación de la funcionalidad mitocondrial. Finalmente, se vio que el RSV estimula la biogénesis y metabolismo mitocondriales, favoreciendo la oxidación de los ácidos grasos como principal fuente energética, en la línea de cáncer de colon SW620 y este estado de oxidación lipídica incrementada conduce a un elevado estrés oxidativo que resulta en apoptosis. En conclusión, los resultados de la presente tesis contribuyen a explicar el efecto promotor de la leptina en el cáncer de mama así como el efecto protector de algunos polifenoles en el cáncer de mama y colon. Además, sugieren la reprogramación del metabolismo tumoral como una estrategia interesante para incrementar la efectividad de las terapias antitumorales.